Verubecestat non migliora gli esiti nella malattia di Alzheimer prodromica


  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Sintesi della letteratura
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Messaggi chiave

  • In pazienti con malattia di Alzheimer prodromica, l’uso di verubecestat non si associa a un effetto benefico negli esiti clinici.
  • Alcuni dati fanno inoltre pensare a un possibile peggioramento della funzione cognitiva e della funzionalità quotidiana legato al farmaco e rispetto al placebo.

Descrizione dello studio

  • Nello studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e della durata di 104 settimane è stato valutato il trattamento con verubecestat alla dose giornaliera di 12 mg e 40 mg rispetto al placebo.
  • Sono stati coinvolti nell’analisi pazienti con problemi di memoria e livelli elevati di amiloide a livello cerebrale, ma che non soddisfacevano i criteri per la diagnosi clinica di demenza.
  • L’esito primario era il cambiamento dal basale alla settimana 104 nel punteggio Clinical Dementia Rating Scale–Sum of Boxes (CDR-SB; da 0 a 18, con i punteggi più alti che indicano peggiore funzione cognitiva e funzionalità quotidiana).
  • Tra gli esiti secondari erano incluse altre valutazioni di funzione cognitiva e funzionalità quotidiana.
  • Fonte di finanziamento: Merck Sharp & Dohme.

Risultati principali

  • Lo studio è stato interrotto per futilità dopo l’arruolamento di 1.454 pazienti.
  • Di questi, 485 avevano ricevuto trattamento con verubecestat 12 mg/giorno, 484 verubecestat 40 mg/giorno e 485 placebo.
  • Nei tre gruppi, 234, 231 e 239 pazienti, rispettivamente hanno completato il trattamento di 104 settimane.
  • Il cambiamento medio dal basale alla settimana 104 nel punteggio CDR-SB è stato di 1,65 punti nel gruppo 12 mg, di 2,02 nel gruppo 40 mg e di 1,58 nel gruppo placebo (P=0,67 per il confronto 12 mg vs placebo e P=0,01 per 40 mg e placebo).
  • Questi risultati suggeriscono un esito peggiore nel gruppo a dose più elevata che nel gruppo placebo.
  • Il tasso di progressione stimato per la demenza legata a malattia di Alzheimer è stato di 24,5, di 25, 5 e 19,3 eventi per 100 anni-paziente nei gruppi 12 mg, 40 mg e placebo, rispettivamente (HR 40 mg vs placebo: 1,38; non aggiustato per confronti multipli), in favore del placebo.
  • Gli eventi avversi sono risultati più comuni nel gruppo verubecestat che in quello placebo.  

Perché è importante

  • Secondo la teoria amiloide della malattia di Alzheimer, l’aumento dei livelli di amiloide beta porta all’accumulo delle neurofibrille tau, a neuroinfiammazione e neurodegenerazione.
  • L’amiloide beta si forma quando la proteina precursore dell’amiloide viene tagliata dagli enzimi BACE-1 (beta-secretasi) e gamma-secretasi.
  • Verubecestat è un inibitore di BACE-1 che blocca la produzione di amiloide beta.
  • Un trial precedente aveva già dimostrato che in pazienti con demenza da lieve a moderata legata ad Alzheimer, il farmaco non previene la progressione clinica della malattia.