Valutazione dei dispositivi medici sperimentali prima della commercializzazione


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Valutazione dei dispositivi medici sperimentali prima della commercializzazione: un’analisi cross-sectional di studi clinici sottoposti ad un comitato etico tedesco

A cura della Dott.ssa Maria Cecilia Giron

Il quadro normativo che disciplina l'accesso al mercato dei nuovi dispositivi medici (DM), compresi i DM diagnostici in vitro (IVD), nell'Unione europea (UE) si è rivelato insufficiente ed obsoleto. Nel maggio 2017, sono stati introdotti i nuovi regolamenti su DM/IVD (MDR/IVDR) che entreranno in vigore nel 2020. La necessità di questa riforma dell'attuale quadro normativo europeo per i DM/IVD è stata da un lato dovuta allo scandalo delle protesi mammarie intenzionalmente difettose e dall’altro richiesta per rafforzare l’uniformità e la trasparenza nella valutazione dei DM.

Secondo la direttiva corrente sui DM, né i pazienti né i medici hanno alcun diritto legale di conoscere quali dati clinici sono disponibili per un nuovo DM che entra nel mercato europeo. I fabbricanti trasmettono i dati clinici di un loro DM ad uno dei circa 60 organismi notificati autorizzati a rilasciare il marchio CE (Conformità Europea), che consente la commercializzazione del dispositivo all'interno della UE. Tuttavia, le attuali direttive sono poco chiare su quando è richiesto uno studio clinico e su quale tipo di studio sarebbe opportuno condurre. Oltre alla sicurezza e alle prestazioni del DM, il produttore deve dimostrare che l'uso del dispositivo ha "rischi accettabili se confrontati con i benefici". Analisi precedenti hanno evidenziato la presenza di grandi differenze nel disegno dei diversi studi clinici, con una percentuale di studi randomizzati controllati (RCT) fra circa il 10% e il 50%, a seconda del tipo di dispositivo, classe di rischio e percorso normativo.

Tuttavia, le principali analisi su studi clinici, effettuati prima della commercializzazione di DM, sono state finora limitate al mercato statunitense. In Europa, questo campo di ricerca clinica può essere valutato solo in base a regole di riservatezza, e cioè tramite le domande di richiesta di sperimentazione clinica agli organismi regolatori e ai comitati etici, che sono classificate come informazioni commerciali riservate al fine di proteggere la proprietà intellettuale dei produttori.

Scopo del presente studio è stato quello di valutare la qualità metodologica degli studi clinici, effettuati prima della commercializzazione, di DM, inclusi i IVD, in Europa.

In questa analisi trasversale retrospettiva condotta tra ottobre 2014 e giugno 2015, i ricercatori del Department of Non-Drug Interventions dell’Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG, Colonia, Germania) hanno esaminato tutte le domande di studio presentate al Comitato Etico di Berlino tra il 21 marzo 2010 e il 31 dicembre 2013. È stata scelta come data di inizio il 21 marzo 2010, giorno in cui è entrato in vigore la Direttiva 2007/47/CE nella legislazione nazionale tedesca che ha determinato l’introduzione del concetto di rapporto rischio/beneficio e ha rafforzato la consultazione parallela delle domande di richiesta di sperimentazione da parte dei comitati etici e delle autorità regolatorie. Per legge, gli studi sui DM richiedono questo tipo di approvazione, se una delle seguenti condizioni è soddisfatta: (i) lo studio mira a valutare un DM privo di marchio CE; (ii) lo studio è volto a studiare un DM marcato CE, ma con indicazioni diverse da quelle previste nella certificazione CE; (iii) lo studio ha lo scopo di analizzare un DM marcato CE all'interno delle indicazioni autorizzate, ma il protocollo dello studio richiede ulteriori pratiche invasive o onerose non incluse nel consueto trattamento dei pazienti (come ad esempio, visite aggiuntive o procedure di imaging).

Il Comitato etico di Berlino è legalmente responsabile di tutti gli studi su medicinali e DM, condotti nello stato federale di Berlino dove risiedono un totale di circa 81 ospedali (universitari, pubblici e privati) per una popolazione di quasi 3,6 milioni di persone. L'estrazione dei dati è stata effettuata da tre ricercatori esperti direttamente dalle domande di richiesta di sperimentazione del MD, che includevano il protocollo di studio e tutta la corrispondenza tra i promotori dello studio ed il comitato etico. Nei casi in cui il protocollo dello studio clinico è stato modificato, i dati sono stati estratti dalla versione più recente e sono stati registrati anche i motivi delle modifiche. In Germania, tutti gli studi sperimentali sono inseriti su un registro centralizzato nazionale dai promotori dello studio così da permettere la distribuzione delle informazioni sia al Comitato Etico competente che all'autorità regolatoria federale competente, che di solito è l'Istituto federale per i farmaci e i dispositivi medici (BfArM). Dal registro nazionale sono state estratte le seguenti informazioni: tipo e classe di rischio del DM, scopo e disegno dello studio, tipo di DM di paragone, outcome primari e secondari, durata dello studio, dimensione del campione, analisi dei dati e registrazione della sperimentazione nel registro pubblico.

In totale, sono state analizzate 122 domande di sperimentazione clinica di cui 98 (80%) riguardavano dispositivi terapeutici ed il restante diagnostici (n=10 DM diagnostici convenzionali e n=18 IDV). Il 69% (n=84) delle domande sono state essere richieste di sperimentazione clinica (cioè valutazioni pre-commercializzazione). In particolare, gli studi su dispositivi di classe I, IIa, IIb e III sono risultati essere, rispettivamente, pari al 10%, 15%, 28% e 39%. I DM sottoposti a valutazione riguardavano diverse aree specialistiche della medicina, in particolare la cardiologia (n=30, 25%) e la chirurgia vascolare (n=18, 15%). Uno studio controllato randomizzato (RCT) è stato proposto in 70 (57%) delle 122 domande inviate al Comitato Etico. Sono risultati pochi gli studi controllati non randomizzati (n=23; 19%) o privi di controlli (n=29; 24%). Nel sottogruppo di studi, eseguiti prima della commercializzazione del DM terapeutico, la percentuale di RCT è stata pari al 66% (43/65). La dimensione mediana del campione è risultata pari a 120 partecipanti (IQR 53-229). La durata mediana dello studio è stata di 24 (14-38) mesi. Il 71% degli studi (n=87) ha valutato aspetti riguardanti il paziente, come ad esempio lo stato fisico, psichico o la sopravvivenza. Fra i 70 RCT, solo 12 (17%) sono stati condotti in cieco e 37 (53%) parzialmente in cieco.

In conclusione, gli autori hanno dimostrato che un'ampia percentuale di studi sui DM in Germania sono controllati e randomizzati, smentendo quanto sostenuto dai produttori di DM, secondo i quali gli RCT sui DM sono generalmente di difficile realizzazione. Considerando che la richiesta di evidenza di alta qualità è sempre più comune per gli studi eseguiti prima della commercializzazione del DM, è pertanto fondamentale proteggere questi standard attraverso specifici regolamenti sui DM in Europa ed in altri paesi.

Parole chiave: sperimentazione clinica; dispositivo medico; comitato etico

Conflitto d’interesse: nessuno.

Riferimento bibliografico:

Sauerland S et al. Premarket evaluation of medical devices: a cross-sectional analysis of clinical studies submitted to a German ethics committee. BMJ Open. 2019;9(2):e027041.

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