Vaccino intra-nasale COVID-19: possibile integrazione ai vaccini a mRNA

  • Paolo Spriano
  • Uniflash
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La capacità delle vaccinazioni e dei richiami di bloccare le infezioni e la trasmissione di SARS-CoV-2 è in calo drastico, conseguente alla crescente trasmissibilità ed evasione immunitaria determinata dalla successione di varianti di preoccupazione (VOC), culminata con Omicron. Tra le varie esigenze cliniche gli obiettivi prevalenti sono: bloccare la catena di trasmissione, prevenire le frequenti infezioni rivoluzionarie, raggiungere livelli elevati di protezione duratura contro malattie gravi e prevenire le sequele post-acute dell'infezione (Long-COVID).

I vaccini nasali, per la loro capacità di ottenere l'immunità della mucosa respiratoria, potrebbero completare e probabilmente rafforzare l'immunità circolante ottenuta con i vaccini somministrati mediante iniezioni intramuscolari. 

Un recente report pubblicato su Science Immunology (1) chiarisce quali sono le carenze dei vaccini mRNA e perché non riescono ad ottenere nelle persone l'immunità della mucosa respiratoria contro Omicron, inoltre mostra come questa immunità possa essere raggiunta con un vaccino nasale e in un modello murino.

Lo scenario

Gli attuali vaccini SARS-CoV-2, in particolare quelli a base di mRNA, possono indurre una robusta immunità umorale e cellulare e prevenire gravi malattie causate da SARS-CoV-2  (2); tuttavia, la protezione contro l'infezione e la trasmissione da asintomatica a lieve conseguente all'esposizione a SARS-CoV-2 ottenuta mediante la vaccinazione con mRNA è limitata  (3). Probabilmente questo tipo di vaccini a mRNA non provoca livelli sufficienti di immunità mucosa nel tratto respiratorio inferiore necessari per l'eliminazione immediata della variante infettiva di Omicron BA.1.1 e così non riesce a prevenire l'instaurarsi dell’infezione. Per questo il sotto-lignaggio Omicron continua a diffondersi a un ritmo rapido nelle regioni con alti tassi di vaccinazione e/o una precedente infezione naturale.

Mucosa respiratoria e immunità

SARS-CoV-2 entra nell'ospite prevalentemente attraverso il tratto respiratorio. Di conseguenza, gli anticorpi della mucosa respiratoria, i linfociti T e B di memoria residenti nei tessuti sono probabilmente tra i primi ad essere attivati durante l'ingresso del virus, e quindi essenziali per la protezione contro l'instaurarsi di infezioni virali dopo la vaccinazione o una precedente esposizione virale (4). E’ importante caratterizzare l'immunità umorale e cellulare della mucosa respiratoria dopo la vaccinazione dell'mRNA COVID-19 o un'infezione naturale per comprendere meglio la protezione mediata dal vaccino o dall'infezione contro l'infezione da SARS-CoV-2. Inoltre l'attuale comprensione dell'immunità mucosale indotta dal vaccino COVID-19 nel tratto respiratorio rimane in gran parte sfuggente anche per la quantità limitata di fluidi/cellule che possono essere campionate in lavaggi nasali o tamponi nasali.

Vaccino mRNA e immunità muco-cellulare

Lo studio di Tang e coll. (1) ha valutato nei soggetti analizzati i parametri degli anticorpi circolanti, dell'immunità dei linfociti B e T nel sangue, l'assetto immunitario nei fluidi del lavaggio broncoalveolare (BAL) per caratterizzare specificamente la mucosa delle basse vie respiratorie e i linfociti B e T di memoria residenti nei tessuti che sono parte integrante della protezione. Nella prima parte dello studio sono stati confrontati i dati di 19 soggetti vaccinati, 10 convalescenti da COVID-19 e 5 non vaccinati. L'età media dei partecipanti era di 70 anni e simile tra i gruppi. Il gruppo vaccinato, nonostante avesse anticorpi neutralizzanti circolanti comparabili contro le varianti D614G, delta e omicron, aveva titoli neutralizzanti significativamente più bassi contro tutte le varianti nel BAL rispetto al gruppo convalescente. Inoltre, il gruppo vaccinato aveva un numero sostanzialmente inferiore di cellule B di memoria CD4 T, CD8 T e specifiche per spike nei tessuti BAL rispetto al gruppo con precedente COVID-19.

Vaccino nasale e risposta immunitaria mucosa

La seconda parte dello studio ha utilizzato un modello murino in cui i topi vaccinati con 2 dosi è stata somministrata una dose di richiamo costituita da mRNA-S intramuscolare, trimero proteico S ricombinante intranasale più adiuvante cGAMP  o vettore di adenovirus intranasale che codifica per S ancestrale (AD5-S). Le risposte anticorpali neutralizzanti indotte nel BAL sono state: deboli per le iniezioni intramuscolari e intranasali del trimero S + cGAMP, mentre sono state molto elevate quando l'AD5-S è stato somministrato per via nasale. Il vaccino mRNA più Ad5-S ha aumentato significativamente il titolo di neutralizzazione contro l'ancestrale D614G di circa 3 log rispetto ad altri gruppi di vaccinazione e ha mantenuto la forte attività di neutralizzazione contro Delta e la variante Omicron BA.1.1; ha indotto livelli di IgA specifici di S1 ​​o RBD notevolmente più alti nel BAL rispetto a quelli della sola immunizzazione con Ad5-S; ha indotto forti risposte delle cellule T antigene-specifiche, in particolare nel BAL. Complessivamente, i dati hanno indicato che rispetto al booster di mRNA sistemico, l'immunizzazione del booster Ad5-S della mucosa provoca una neutralizzazione anticorpale ampliata nel BAL contro i COV. Gli autori ritengono che questi dati supportino l’ipotesi di un vaccino di richiamo della mucosa per ottenere un'immunità contro SARS-CoV-2 e una protezione più robusta dalla reinfezione da future varianti.