Utilizzo del secukinumab nella spondilite anchilosante: risultati dallo studio MEASURE 1 dopo quattro anni di trattamento


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Utilizzo del secukinumab nella spondilite anchilosante: risultati dallo studio MEASURE 1 dopo quattro anni di trattamento

A cura del Dott. Andrea Ballerini

La spondilite anchilosante (AS) è una malattia infiammatoria cronica che colpisce principalmente lo scheletro assiale, manifestandosi come mal di schiena infiammatorio e rigidità. L’AS può essere associata a progressivi danni strutturali irreversibili, dovuti alla formazione di sindesmofiti e conseguente anchilosi della colonna vertebrale. Ci sono molteplici fattori di rischio associati alla progressione dell’AS, tra i quali sono da ricordare il fumo, elevati livelli di proteina C reattiva valutata con il test ad alta sensibilità (HSCRP), e la presenza di danni alla valutazione radiologica iniziale. Tali fattori influenzano positivamente la formazione patologica di nuovo osso nelle articolazioni vertebrali.

La patologia influisce sulla qualità della vita riducendo la funzionalità fisica per i cambiamenti strutturali cronici che avvengono nello scheletro. Gli obiettivi primari del trattamento dell’AS includono il mantenimento della qualità della vita e dello stato funzionale controllando i sintomi e l'infiammazione, nonché la prevenzione dei danni strutturali progressivi.

Il secukinumab, un anticorpo monoclonale completamente umano che va a bersagliare l’IL-17A. Il secukinumab ha dimostrato miglioramenti duraturi nei segni e sintomi dei pazienti con AS per almeno 2 anni di trattamento in due studi di fase 3 (MEASURE 1: NCT01358175 e MEASURE 2: NCT01649375) ed un basso tasso di progressione radiografica nello studio MEASURE 1. Questi due studi sono stati prorogati per una valutazione di ulteriori 3 anni per dimostrare il mantenimento prolungato dell’efficacia clinica

L’obiettivo di questo studio era di valutare l'efficacia terapeutica del secukinumab, un anticorpo monoclonale completamente umano anti-interleuin-17A, valutando gli esami radiologici e la sicurezza dopo 4 anni (208 settimane) di trattamento in pazienti con spondilite anchilosante.

Sono stati inclusi soggetti maggiorenni con AS che soddisfavano i criteri di New York modificati e una malattia attiva come indicato da un punteggio BASDAI >4 ed un punteggio di dolore spinale >4 cm (su una scala da 0-10 cm) nonostante un precedente trattamento con FANS. I soggetti erano naïve alla terapia con anti-TNF o non avevano avuto una risposta adeguata ad un anti-TNF (o sospeso il trattamento per motivi di sicurezza / tollerabilità).

I pazienti randomizzati al secukinumab hanno ricevuto una dose di carico di 10 mg/kg per via endovenosa (IV) al basale ed alle settimane 2 e 4, e poi iniezioni sottocutanee di 150 mg o 75 mg ogni 4 settimane ad incominciare dall’ottava settimana. La stessa modalità di somministrazione è stata utilizzata per i soggetti trattati con placebo fino alla sedicesima settimana (non responder) o alla ventiquattresima settimana (responder), quando i soggetti sono passati a secukinumab. A seguito di una modifica del protocollo, i soggetti trattati con secukinumab alla dose di 75 mg che non avevano ottenuto una risposta terapeutica sufficiente potevano essere trattati con la dose di 150 mg a discrezione degli investigatori. I soggetti che hanno completato il trial clinico iniziale di 2 anni sono stati invitati a continuare il trattamento nell'estensione di 3 anni. Anche l’estensione dello studio clinico è stata condotta in conformità con i principi della Dichiarazione di Helsinki. Tutti i centri hanno ricevuto l'approvazione di comitati etici indipendenti o delle rispettive commissioni di revisione istituzionali. I pazienti hanno firmato il consenso informato alla sperimentazione clinica all’arruolamento.

Le valutazioni sull'efficacia clinica e sulla qualità della vita includevano la valutazione della risposta 20/40 della Spondyloarthritis International Society (ASAS), ASAS 5/6, BASDAI, BASMI, BASFI. Le radiografie laterali della colonna cervicale e lombare sono state valutate utilizzando il punteggio spinale di Stoke (mSASSS, range 0-72, con punteggi più alti che indicano un danno strutturale maggiore). La risonanza magnetica delle articolazioni e della colonna vertebrale è stata utilizzata per studiare l'effetto di secukinumab sui segni oggettivi di infiammazione in un sottogruppo di soggetti naïve alla terapia con anti-TNF in centri selezionati. Le risonanze magnetiche sono state valutate utilizzando il punteggio totale edematoso dell'articolazione SI di Berlino e il punteggio della colonna vertebrale di Berlino. Le radiografie e risonanze magnetiche ottenute al basale ed alla settimana 104 e sono state rilette per i pazienti che hanno completato le 208 settimane di trattamento. Tutti i dati di imaging sono stati valutati da due esperti centralizzati e ciechi al trattamento. La sicurezza e la tollerabilità della terapia con secukinumab sono state valutate nel corso della terapia, considerando gli eventi avversi dovuti al trattamento (AE) e gli eventi avversi gravi (SAE). Le analisi di sicurezza hanno incluso tutti i soggetti che hanno ricevuto almeno una dose di secukinumab.

Dei 274 soggetti arruolati in questo studio di estensione, 89,7% (78/87) e 93,0% (93/100) dei pazienti originariamente assegnati alla terapia con secukinumab hanno completato le 208 settimane di trattamento alla dose di 150 e 75 mg rispettivamente. I soggetti rimanenti sono stati ri-randomizzati da placebo a una dose di secukinumab e sono stati inclusi nelle analisi di sicurezza ma non di efficacia. La maggior parte delle sospensioni della terapia con secukinumab alla dose di 150mg (7/9, 77,8%) e 75mg (3/7, 42,9%) sono state attribuite alla decisione del soggetto trattato. I dati demografici e le caratteristiche basali della popolazione di prova e quella della fase di estensione sono stati omogenei tra i vari gruppi.

I tassi di risposta valutati con la scala ASAS20/40 dopo 208 settimane di trattamento erano simili a quelli riportati alle settimane 52 e 104, con valori del 79.7% e 60.8% dopo trattamento con 150 mg di secukinumab. Le risposte ASAS20/40 con la dose di secukinumab di 75 mg erano 71.0%/43,5% per i soggetti che non hanno aumentato la dose, passando all'80%/76.0% nei soggetti che avevano aumentato la dose a 150 mg.

I risultati degli endpoint chiave di efficacia sono stati generalmente comparabili tra i pazienti naïve per la terapia con anti-TNF, eccetto per l’ASAS40 e ASAS valutante la remissione parziale, dove è stata osservata maggiore efficacia nel gruppo naïve alla terapia con anti-TNF.

Un totale di 71 e 84 pazienti trattati rispettivamente con secukinumab alle dosi di 150 e 75 mg ha effettuato l’analisi radiologica al basale e dopo 208 settimane di trattamento. La media (deviazione standard) della scala mSASSS al basale era di 8,8 (16,23) e 10,7 (17,82) rispettivamente nei gruppi trattati con secukinumab alla dose di 150 e 75 mg. Nessuna progressione radiografica (valutata come una riduzione di almeno 2 punti della scala mSASSS rispetto alla baseline) è stata osservata nel corso delle 208 settimane di trattamento in 78,9% (150 mg) e 78,6% (75 mg) dei pazienti. Cambiamenti di minore entità sono stati osservati nel gruppo trattato con la dose maggiore di secukinumab: 1,2 (3,91) con secukinumab 150 mg Vs 1,8 (4,32) e 1,6 (5,67) con terapia iniziale alla dose di secukinumab di 75 mg che hanno e non hanno aumentato la dose nel corso della terapia. Tali cambiamenti numerici erano consistenti in pazienti con a disposizione le misurazioni intermedie a 104 settimane. Sono stati osservati cambiamenti maggiori della scala mSASSS nei pazienti con la presenza di sindesmofiti alla baseline, con elevati HSCRP (> 5 mg/L), nei maschi rispetto alle femmine e nei fumatori rispetto ai non fumatori.

Considerando le scale di risonanza magnetica Berlin SI valutante l’edema articolare totale, e la scala Berlin valutante la colonna, sono stati osservati risultati migliori nei pazienti trattati con la dose maggiore sia a 104 che a 208 settimane dell’inizio della terapia. La remissione valutata con la risonanza magnetica è stata raggiunta nel 33,3% (1/3) e nel 62,5% (5/8) dei pazienti trattati con secukinumab alle dosi di 150 e 75 mg, rispettivamente, dopo 208 settimane di trattamento. Tuttavia, il piccolo numero di pazienti naïve alla terapia con anti-TNF che soddisfassero i criteri basali di inclusione (cioè un punteggio >2) non può rendere generalizzabili queste conclusioni.

Il più comune evento avverso al secukinumab è stato l’insorgenza di infezioni virali delle vie respiratorie superiori. L’incidenza di eventi avversi severi (SAE, 95% IC) è stata del 11,9% (8,0 - 17,2) e del 20,1% (14,7 - 26,9) nei gruppi trattati con secukinumab alla dose di 150 e 75 mg rispettivamente.

Le interruzioni dovute ad eventi avversi erano infrequenti e comparabili tra le due dosi.

L’utilizzo del secukinumab per 4 anni ha mostrato un'efficacia prolungata su segni, sintomi e risultati della risonanza magnetica in pazienti con spondilite anchilosante, senza incrementare il rischio di sviluppare eventi avversi.

Questo studio presenta alcune limitazioni, quali la mancanza di un gruppo di controllo con placebo nel periodo successivo alle prime 16/24 settimane di trattamento. Questo limite è in parte mitigato dalla presenza di due differenti dosi, con la dose inferiore di 75 mg che ha mostrato in generale minori risposte negli endpoint clinici valutati, compresa la valutazione radiografica. Lo studio però non era stato strutturato con una potenza tale da mostrare differenze significative tra le due dosi utilizzate e questo limita le conclusioni possibili, nonostante un miglior trend di risposta con dosi maggiori. In generale sono state confermate l’efficacia e la sicurezza del farmaco per un periodo prolungato di trattamento ed un proseguimento ulteriore delle analisi risulta di notevole interesse clinico.

Parole chiave:

Secukinumab, Efficacia, Sicurezza, Spondilite Anchilosante, Studio Multicentrico.

Conflitto di interessi:

Questo studio è stato supportato da Novartis Pharma AG.

Tutti gli altri autori hanno dichiarato i rispettivi conflitti di interessi nell’articolo pubblicato.

Riferimenti bibliografici:

Jurgen Braun, Xenofon Baraliakos, Atul Deodhar, Denis Poddubnyy , Paul Emery, Eumorphia M. Delicha, Zsolt Talloczy and Brian Porter.

Secukinumab shows sustained efficacy and low structural progression in ankylosing spondylitis: 4-year results from the MEASURE 1 study.

Rheumatology (Oxford). 2018 Dec 19. doi: 10.1093/rheumatology/key375

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