Useremo l’RNA per prevenire i danni dell’aterosclerosi?

L’RNA messaggero, l’mRNA, ha ottenuto la notorietà anche tra i non addetti ai lavori grazie ai vaccini contro il coronavirus SARS-CoV-2. Esistono però diversi altri tipi di RNA, tra i quali i siRNA (small interfering RNA ossia “piccoli RNA interferenti”) che hanno grandi potenziali terapeutici. Uno studio di fase 2 appena pubblicato sul New England Journal of Medicine dimostra che con un siRNA è possibile abbassare i livelli di lipoproteina(a) circolante, contrastando così la malattia cardiovascolare aterosclerotica.

I siRNA sono molecole di RNA lunghe circa 20 nucleotidi con una sequenza complementare a quella di specifici mRNA. Una volta entrato in una cellula in cui è presente l’mRNA bersaglio, grazie ad alcuni particolari enzimi, il siRNA vi si lega e ne induce la degradazione. Poiché l’mRNA viene distrutto, la proteina da esso codificata non viene sintetizzata. I siRNA, già usati da molto tempo nei laboratori di ricerca per studiare gli effetti della mancata espressione di un gene, hanno raggiunto la clinica nel 2018, anno in cui la Food and Drug Administration ha approvato, il primo siRNA per uso terapeutico nell’essere umano: si trattava del patisiran, un siRNA che interferisce con la sintesi della forma anomala della proteina transtiretina che causa una amiloidosi ereditaria. Ad oggi sono quattro le terapie basate sui siRNA approvate sia dall’FDA che dall’Agenzia Europea per i Medicinali. L’ultimo agente approvato, l’inclisiran, abbassa i livelli ematici di colesterolo LDL ed è indicato per i pazienti adulti con ipercolesterolemia primaria o displipidemia mista.

Tra i siRNA in sperimentazione vi è l’olpasiran, un siRNA progettato per ridurre i livelli di lipoproteina(a), una molecola coinvolta nella malattia aterosclerotica. Lo studio OCEAN[a]-DOSE, sponsorizzato da Amgen, ha arruolato 281 pazienti con malattia aterosclerotica conclamata e alti livelli di lipoproteina(a) (>150 nM). I pazienti sono stati randomizzati per ricevere dosi crescenti di olpasiran o il placebo, somministrati sottocute. Una porzione della molecola indirizza l’olpasiran agli epatociti dove induce la degradazione dell’mRNA dell’apoliproteina(a), l’apolipoproteina che caratterizza la lipoproteina(a). Il periodo di studio era di 48 settimane, di cui 12 di follow-up

Alla settimana 36 i livelli di lipoproteina(a) erano aumentati del 3,6% nel gruppo controllo e diminuiti significativamente nei gruppi trattati con olpasiran. L’effetto era dose dipendente e andava da -70,5% con la dose più bassa (10 mg) a -101,1% con la dose più alta (225 mg). Se, invece che ogni 12 settimane, il farmaco veniva somministrato ogni 24 settimane, alla dose di 225 mg l’effetto era analogo (-100,5%). Il trattamento si è mostrato sicuro; l’effetto avverso più comune erano le reazioni al sito di iniezione.

“Questi risultati forniscono le basi per una valutazione su larga scala – concludono gli autori – necessaria per confermare un ruolo causale della lipoproteina(a) nella malattia cardiovascolare aterosclerotica”.