Una nuova terapia target per il tumore del pancreas

Sotorasib è un inibitore irreversibile di una forma mutata della proteina KRAS, specificatamente di KRAS G12C. Circa il 90% degli adenomi duttali pancreatici presenta mutazioni in KRAS e nell’1-2% dei pazienti è riscontrabile la sostituzione della glicina con una cisteina in posizione 12. La Food and Drug Administration ha già approvato sotorasib per il tumore del polmone non a piccole cellule KRAS p.G12C mutato, come trattamento di seconda linea. Il trial CodeBreaK 100, sponsorizzato da Amgen, ne ha esplorato attività e sicurezza nel tumore pancreatico.

Lo studio open-label ha arruolato 38 pazienti adulti con tumore del pancreas KRAS p.G12C mutato. Erano eleggibili sia pazienti con malattia localmente avanzata che metastatica, ma di fatto tutti i partecipanti presentavano metastasi all’arruolamento. I pazienti dovevano avere già ricevuto almeno una terapia sistemica. La fase 1 ha esplorato la sicurezza del farmaco e permesso di identificare il dosaggio (960 mg/die) da utilizzare nella fase 2 che serviva a valutare la risposta oggettiva (confermata da una revisione centralizzata).

La maggior parte dei partecipanti allo studio aveva già ricevuto 2 linee di trattamento (range 1-8). In tutto 8 pazienti (21%) hanno ottenuto una risposta oggettiva. Il tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione era 4,0 mesi (95% CI 2,8-5,6) e quello di sopravvivenza globale 6,9 mesi (95% CI 5,0-9,1). Il tempo mediano per la risposta al trattamento era 1,5 mesi. Il 42% dei pazienti ha riportato eventi avversi legati al trattamento; nel 16% dei pazienti tali eventi erano di grado 3. Gli eventi avversi più comuni erano diarrea e fatigue. In nessun caso gli eventi avversi legati al trattamento hanno causato il decesso del paziente o portato all’interruzione del trattamento.

“L’attività clinica mostrata da sotorasib in questo trial documenta il fatto che prendere di mira KRAS è una strategia percorribile per il trattamento del tumore pancreatico avanzato – commentano gli autori dello studio. L’attività clinica di sotorasib contro la mutazione KRAS p.G12C dovrebbe poi rinvigorire gli sforzi rivolti a disegnare e sviluppare inibitori specifici per le mutazioni di KRAS più comuni negli adenocarcinomi duttali pancreatici”. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza di sotorasib sarà dunque portata avanti in studi più ampi, inoltre sono già stati avviati dei trial (es. CodeBreakK 101) volti a testare l’efficacia di sotorasib in combinazione con altre terapie.