Tumore della prostata e terapia androgenica bipolare

L'idea di utilizzare alte dosi di testosterone come trattamento per gli uomini CaP avanzato può sembrare paradossale, ma è la base razionale di studi che stanno alimentando un corpo di conoscenze sempre più ampio e, in particolare, con il contributo del team di ricerca del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center di Baltimora (1,2). L’approccio della BAT è stato definito “bipolare” perchè si verifica tra due estremi compresi tra livelli di testosterone sovra-fisiologici e quelli vicini alla castrazione in un ciclo della durata di 4 settimane (3).

Basi razionali della terapia anti-ormonale e ormonale

Gli androgeni possono guidare la crescita del CaP fornendo la logica per l'utilizzo della privazione di androgeni come prima linea di trattamento per il CaP. Sfortunatamente, le cellule tumorali della prostata si adattano a bassi livelli di androgeni e alla fine progrediscono verso uno stato di resistenza alla castrazione.

I risultati di diversi studi hanno indicato una diminuzione paradossale della crescita del tumore nei modelli di cancro alla prostata dopo il trattamento con livelli sovra-fisiologici di testosterone (3). La morte cellulare e la citostasi sono stati ipotizzati tra i diversi meccanismi complementari responsabili dell'inibizione paradossale della crescita neoplastica prostatica da parte del testosterone sovra-fisiologico (3).

Terapia ormonale e fenomeno della resistenza

Il termine "Terapia ormonale" è usato per descrivere qualsiasi tipo di terapia che blocca la produzione o l'azione del testosterone per trattare il CaP. Tecnicamente è una "terapia anti-ormonale", ma il termine è rimasto ed è altrimenti noto come terapia di privazione degli androgeni o ADT.

Quasi tutti gli uomini affetti da CaP, inizialmente rispondono (anche in modo drammatico) all'ADT. Infatti, con oltre il 90% dei pazienti che mostrano una buona risposta, spesso per molti anni, l'ADT può essere considerata la terapia singola più efficace nel CaP. Il dolore migliora, i livelli di PSA precipitano e la malattia spesso scompare alle indagini di imaging. Tuttavia, la terapia ormonale non è curativa per il cancro alla prostata e, dopo un’iniziale risposta, generalmente si assiste ad un periodo con livelli di PSA bassi, senza evidenza di ripresa della malattia. La resistenza alla castrazione è quindi il risultato inevitabile del processo di esposizione cronica e prolungata al blocco AR. Di solito la durata di questo periodo è variabile. Tuttavia, entro 1-2 anni dall'inizio della terapia si vengono a ricreare condizioni favorevoli per la proliferazione neoplastica conseguente all’incremento dei livelli dei recettori androgenici (AR) superiori anche di 100 volte rispetto ai valori iniziali (4). Questo alto livello di AR, paradossalmente, rende la cellula tumorale della prostata vulnerabile all'esposizione improvvisa ad elevate quantità di testosterone.

BAT: per un nuovo paradigma di cura

La Terapia Androgenica Bipolare (BAT) rappresenta un approccio terapeutico proposto in contesti di studi clinici  in soggetti asintomatici con CaP metastatico resistente alla castrazione (1,2). La BAT prevede la somministrazione di quantità sufficienti di testosterone per raggiungere rapidamente un livello sovra-fisiologico ematico. Il livello normale di testosterone nel sangue di un uomo di 70 anni è di 300-400 ng/dl. Il livello di testosterone in un uomo con ADT è <50 ng/dl. Il BAT si ottiene iniettando una dose elevata di testosterone a lunga durata d’azione (depot) i.m. ogni 28 giorni. Il termine "terapia androgenica bipolare" deriva dal fatto che in un ciclo di trattamento di 28 giorni, i livelli ematici di testosterone oscillano tra gli estremi sovra-fisiologici (1000-3000 ng/dl) e quelli della castrazione (100-200 ng /dl). Per ottenere questo effetto, la concomitante terapia ADT deve continuare ad essere somministrata durante i cicli di trattamento BAT (4).

Attualmente la BAT non è raccomandata nei casi con dolore osseo secondario al CaP, un aspetto che impedisce di considerare il suo miglioramento come indicatore di risposta. Tuttavia, la BAT ha dimostrato di migliorare altri sintomi come l'affaticamento, la forza muscolare e la funzione sessuale correlati alla privazione di androgeni. Nei casi che traggono beneficio clinico dalla BAT non sempre si assiste ad una riduzione dei livelli di PSA e questo rende complicata la sua interpretazione nella valutazione complessiva della risposta alla terapia. Tuttavia, la BAT ha dimostrato di esser altamente efficace nel ripristinare la sensibilità e interrompere la resistenza agli antiandrogeni (1,2).

I messaggi derivabili dagli studi clinici sono che la BAT:

• può essere somministrate in modo sicuro a pazienti asintomatici con CaP metastatico precedentemente trattato; 
• non produce progressione sintomatica della malattia; 
• produce PSA sostenuto e risposte obiettive nel 30-40% dei pazienti
• può ri-sensibilizzare e prolungare la risposta alla successiva terapia antiandrogena.

Questi risultati ottenuti orientano ad ulteriori studi per determinare il modo migliore per integrare la BAT come trattamento per il CaP resistente alla castrazione.