Trattamento del melanoma avanzato in una coorte nazionale di pazienti


  • Notizie Mediche - VDA Net
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

SIF Societa' Italiana di Farmacologia

Trattamento del melanoma avanzato in una coorte nazionale di pazienti: miglioramento della sopravvivenza dopo l’approvazione di nuovi farmaci inibitori del checkpoint immunitario e nuove terapie a bersaglio

A cura della Dott.ssa Emanuela Salvatorelli

L’incidenza del melanoma è in continuo aumento e negli Stati Uniti l'attuale rischio di sviluppo di melanoma è pari a 1 su 54 persone. Sebbene la diagnosi precoce e l’intervento chirurgico risultino spesso curativi, il trattamento del melanoma allo stadio IV non risponde alle chemioterapie convenzionali e alle terapie con citochine. Tuttavia, nel 2011 l’approvazione di vemurafenib, un inibitore BRAFV600, e di ipilimumab, un anticorpo monoclonale contro il recettore inibitorio CTLA-4 (ICB, immune checkpoint blockade), ha significativamente modificato l’approccio della terapia sistemica. Le attuali immunoterapie approvate includono gli anticorpi monoclonali inibitori di PD-1 (nivolumab e pembrolizumab) e inibitori di CTLA-4 (ipilimumab), così come la combinazione di nivolumab e ipilimumab. Terapie mirate alla dysregulation del pathway MAPK a causa della mutazione di BRAF, che riguarda circa la metà dei melanomi diagnosticati, includono inibitori di BRAF (vemurafenib, dabrafenib e encorafenib) e inibitori di MEK (trametinib, cobimetinib e binimetinib). I primi studi di controllo randomizzati (RCT) su ipilimumab in pazienti con melanoma allo stadio III non operabile e allo stadio IV, hanno evidenziato miglioramenti nella risposta e nella sopravvivenza globale (OS). Lo studio KEYNOTE-006 RCT ha dimostrato un significativo miglioramento della sopravvivenza senza progressione (PFS) e della OS con pembrolizumab rispetto a ipilimumab. La combinazione anti PD-1 e CTLA-4 negli studi CheckMate 067 e 069 RCTs dimostra miglioramenti in termini di PFS e OS rispetto a ipilimumab da solo. Anche per i farmaci a bersaglio è stata dimostrata una significativa efficacia clinica nei melanomi con BRAFV600 mutato. Il National Cancer Comprehensive Network (NCCN) raccomanda per il trattamento di prima linea nel melanoma allo stadio IV, la somministrazione di ICB e farmaci anti BRAFV600/MEK per pazienti con BRAF mutato e di ICB per pazienti con BRAF-wildtype. Nonostante diversi RCT abbiano rigorosamente esaminato la sicurezza e l'efficacia di queste nuove terapie, non ci sono ancora valutazioni sulla sopravvivenza globale su larga scala.

Al fine di valutare la sopravvivenza di pazienti affetti da melanoma allo stadio IV e trattati con le nuove immunoterapie bloccanti il checkpoint e le terapie bersaglio, è stato condotto uno studio utilizzando i dati del National Cancer Database (NCDB).

Durante il periodo 2004-2015, sono stati valutati in termini di OS, 17.975 pazienti con melanoma cutaneo allo stadio IV, trattati con ICB e agenti anti BRAFV600. Nel periodo 2011-2015, di tutti i pazienti con melanoma allo stadio IV, il 47,1% era stato trattato con ipilimumab e vemurafenib. La mediana di decesso prima dell’approvazione di questi nuovi farmaci era di 8,4 mesi, mentre dopo l'approvazione era di 9,4 mesi. In termini di OS, si è passati da 8,6 mesi prima dell’approvazione a 10,2 mesi dopo l’approvazione. Anche per la OS a 4 anni c’è stato un miglioramento dal 18,0% al 23,5% (pre-approvazione vs post-approvazione, rispettivamente). La percentuale di pazienti trattati con ICB è aumentata dal 16,1% nel 2011 al 37,4% nel 2015. Il sesso, l’etnia, il sito della lesione primaria ed eventualmente l’escissione della lesione primaria non erano associati in maniera significativa alla terapia con ICB. Dopo l’approvazione nel 2011, il 25,1% dei pazienti che avevano ricevuto ICB, presentava un miglioramento significativo della OS (16,9 mesi vs 7,7 mesi, p

In seguito all’approvazione di altri nuovi farmaci come dabrafenib (2013), trametinib (2013), pembrolizumab (2014) e nivolumab (2014), gli autori hanno dimostrato un aumento relativo del 31% in termini di OS a 4 anni per pazienti allo stadio IV, rispetto a pazienti con diagnosi prima del 2011. Inoltre, dalle loro analisi risulta che il trattamento con ICB era associato ad un miglioramento della OS a 4 anni. Nell’ambito della valutazione di approcci terapeutici aggiuntivi, gli autori hanno dimostrato che la resezione di metastasi comportava un vantaggio in termini di sopravvivenza.

In accordo a quanto riportato dal NCCN, la resezione delle lesioni non primarie è raccomandata per pazienti con metastasi limitate o sintomatiche, dove l’intervento dovrebbe ridurre il tumore complessivo e l’immuno-soppressione indotta dal tumore. Inoltre, gli autori hanno dimostrato che un’ampia escissione del melanoma primario era associata ad un miglioramento della OS. Nel caso della radioterapia, l’indicazione è solo a scopo palliativo, in particolar modo in presenza di metastasi cerebrali, per poter ridurre le dimensioni del tumore e migliorare i sintomi neurologici. Nonostante alcuni studi riportino una sinergia tra immunoterapia con inibitori del checkpoint e radioterapia, le analisi degli autori non confermano tale vantaggio in termini di sopravvivenza. Stessa cosa per quanto riguarda il sesso femminile che secondo gli autori non rappresenterebbe un fattore predittivo di prognosi più favorevole, rispetto a quanto riportato da altri studi. Tuttavia il lavoro presenta dei limiti. Innanzitutto, sebbene il NCDB rappresenti uno dei maggiori registri di tumori in tutto il mondo, in realtà acquisisce solo dati dei pazienti alla prima diagnosi. Pertanto, i risultati di questo studio si riferiscono in particolare a pazienti con diagnosi di malattia allo stadio IV al tempo di prima diagnosi, non includendo tutti quei pazienti con diagnosi ad uno stadio più precoce che avrebbero sviluppato metastasi solo successivamente. Inoltre, NCDB include dati solo sulla OS e non consente la valutazione delle recidive o della progressione. Non sono riportati dati dettagliati sulla sintomatologia e la rimozione delle metastasi; così come dettagli sugli agenti terapeutici sistemici, le dosi, le combinazioni e la tossicità. Infine, nell'era della medicina oncologica di precisione, dove tipi diversi di tumore sono sempre più caratterizzati e classificati in base alle alterazioni molecolari, un limite importante del NCDB, è la mancanza di parametri molecolari (come lo stato della mutazione BRAF). In conclusione, in una popolazione nazionale “real-life” gli autori hanno dimostrato un significativo miglioramento della OS in pazienti con melanoma allo stadio IV, trattati con nuove terapie con ICB e agenti a bersaglio BRAFV600. Questi risultati evidenziano come negli ultimi anni si sono susseguiti importanti successi nel trattamento del melanoma metastatico e suggeriscono che ci sono le opportunità per estendere la copertura e l'accesso a questi nuovi farmaci nella prassi comunitaria.

Riferimento bibliografico: Dobry AS, Zogg CK, Hodi FS, Smith TR, Ott PA, Iorgulescu JB. Management of metastatic melanoma: improved survival in a national cohort following the approvals of checkpoint blockade immunotherapies and targeted therapies. Cancer Immunol Immunother. 2018 Dec;67(12):1833-1844.

Parole chiave: melanoma, metastasi, blocco dei checkpoint immunitari, target therapy, immunoterapia.

Conflitto di interessi: nessuno.

- Scarica il documento completo in formato PDF
- Riproduzione Riservata