Tosse cronica refrattaria o inspiegabile: tutto quello che c'è da sapere

Il testo si propone di essere consensuale. Infatti, le "Raccomandazioni sulla gestione della tosse cronica negli adulti" ^[1], sono state convalidate dalla Società Francese di Pneumologia (SPLF), dalla Società Francese di Otorinolaringoiatria e Chirurgia del Viso e del Collo (SFORL), dalla Società Francese di Foniatria e Laringologia (SFPL) e dalla Società Nazionale Francese di Gastroenterologia (SNFGE). Queste raccomandazioni aggiornano le definizioni di tosse e introducono il concetto di tosse cronica refrattaria o inspiegabile (TOCRI), che sta emergendo nella letteratura scientifica. “Questo testo vuole aiutare i medici che spesso si trovano in difficoltà di fronte a questo disturbo" spiega il coordinatore Laurent Guilleminault (pneumologo all’Ospedale Universitario di Tolosa), "che è uno dei motivi più frequenti di consultazione in medicina generale ^[3]. Mentre la tosse acuta causata da un'infezione virale è il più delle volte transitoria e non richiede indagini ^[4], esiste una tosse cronica definita da una durata di 8 settimane o più, senza risoluzione spontanea, e che richiede una gestione specifica".

Una meta-analisi del 2015 che include 90 studi ha rilevato una prevalenza globale di tosse cronica del 9,6% ^[5]. In Francia, la prevalenza della tosse cronica nella popolazione adulta è stimata al 4,8% ^[6], due terzi dei quali sono donne, con una frequenza maggiore nei Paesi occidentali e industrializzati. Non sembrano esserci spiegazioni per queste disparità, a parte possibili legami con la genetica.

La tosse cronica è una malattia a sé stante

Sebbene la tosse cronica non sia inclusa nella 10^a revisione della Classificazione Internazionale delle Malattie (ICD-10), molti esperti ritengono che questa entità debba essere identificata come una malattia a sé stante, con fenotipi, cause e gestione propri ^[5]. “È probabile che l'ICD-11 menzioni la patologia della tosse cronica", afferma Laurent Guilleminault. “L'obiettivo delle nostre raccomandazioni è quello di migliorare la gestione dei pazienti affetti da tosse cronica e ciò richiede un cambiamento nel modo in cui questa condizione viene considerata. Proponiamo quindi di identificare la tosse cronica come una malattia e non come un sintomo e di presentarla come tale ai pazienti, dimostrando così che la classe medica riconosce la loro malattia e il loro handicap".

La tosse cronica può essere un segno di malattia neoplastica, di grave malattia respiratoria cronica o di malattia cardiaca. Per esempio, la tosse è presente nel 23-37% dei pazienti con tutti i tipi di cancro e nel 47-86% dei pazienti con cancro ai polmoni ^[6,7]. "I segnali di allarme che indirizzano la ricerca di una patologia grave sono un'alterazione dello stato di salute generale, una sindrome infettiva ricorrente, la dispnea da sforzo", afferma lo pneumologo, "ma anche l'emottisi, la comparsa o la modificazione della tosse in un fumatore, la disfonia, la disfagia, le adenopatie cervicali sospette e qualsiasi anomalia nell'esame clinico cardiopolmonare od otorinolaringoiatrico, o visibile alla radiografia del torace. In queste situazioni, una lastra del toracica deve essere eseguita come esame di prima linea”.

L’uso eccessivo degli inibitori della pompa protonica 

Le cause della tosse cronica sono numerose e varie, tra cui: l'asma (la sua prevalenza nei pazienti non fumatori è compresa tra il 20 e il 30%), la malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD), la rinosinusite cronica con o senza polipi (le condizioni rinosinusali che causano tosse cronica sono identificate come "sindrome della tosse delle vie aeree superiori"), disturbi della deglutizione e/o una condizione che può causare disturbi della funzione faringolaringea o una sindrome da somatizzazione della tosse (che oggi sostituisce il termine tosse "psicogena").

Anche la sindrome della tosse cronica da eccesso di sensibilità è causa di tosse cronica e si riferisce a pazienti la cui tosse è dovuta a un'ipersensibilità dei recettori bronchiali. Vi è un'attivazione del riflesso della tosse dovuta a un'aumentata sensibilità delle vie neurologiche: stimoli poco o per nulla inducenti la tosse sono quindi in grado di scatenare il sintomo.

Un messaggio ribadito dagli esperti durante il convegno è che non è necessario prescrivere inibitori della pompa protonica in caso di tosse cronica senza segni clinici di reflusso (pirosi, rigurgito). Questo è stato ben dimostrato negli studi clinici.

Qual è l'algoritmo diagnostico per la tosse cronica?

In concreto, “nel caso di una tosse che evolve da almeno 8 settimane (per differenziarla dalla tosse acuta post-infettiva che dura meno di 3 settimane), la gestione di prima linea inizia con una valutazione della tosse con la scala analogica visiva (VAS), la ricerca e la gestione delle complicanze e la prescrizione di una radiografia del torace", spiega Guilleminault. Qualsiasi segnale di allarme rilevato durante la visita e/o alla radiografia del torace, richiede una gestione specifica. È necessario provare a smettere di fumare per 4 settimane ed evitare trattamenti che inducono la tosse (soprattutto ACE-inibitori) per lo stesso periodo di tempo.

Se la tosse persiste, il medico può indagare sulle tre cause più comuni ossia la rinosinusite (visita, esame fisico e nasofibroscopia), la GERD (visita) e l’asma. In quest’ultimo caso vengono indicati: visita, esame fisico, spirometria con test di reversibilità dei broncodilatatori in caso di tosse cronica con o senza sintomi suggestivi di asma; misurazione della frazione espirata di ossido nitrico per guidare l'inizio della terapia corticosteroidea per via inalatoria).

Se non si riscontra alcuna diagnosi, o se questa si verifica ma la tosse non migliora nonostante il trattamento eziologico, si può porre la diagnosi di TOCRI. La sua gestione rientra come trattamento di seconda linea. A questo punto iniziano le difficoltà, poiché i pazienti hanno una tosse persistente senza una diagnosi e i medici si trovano di fronte a difficoltà terapeutiche.

Un trattamento di prova che combini il lavaggio delle cavità nasali con soluzione fisiologica e la terapia corticosteroidea nasale può essere iniziato se vi è evidenza di una sindrome da tosse cronica delle vie aeree superiori: un concetto che va dalla rinosinusite cronica alla disfunzione laringea. In particolare, quest’ultima è una condizione comune, erroneamente trascurata, e di solito promossa dalla tosse cronica. Si instaura un circolo vizioso con il mantenimento della tosse.

Una diagnosi formulata dopo numerose indagini

Le indagini di seconda linea, da adattare al contesto, comprendono l'esplorazione funzionale digestiva in caso di sospetta origine gastrica (pHmetria-impedenzometria e/o manometria esofagea senza trattamento), la TAC toracica, la TAC dei seni paranasali, l'endoscopia bronchiale se si sospetta una patologia respiratoria, la pletismografia se c'è una patologia respiratoria sottostante o un sospetto (si noti che il test della metacolina non dovrebbe essere eseguito di routine), la valutazione del sonno se ritenuta necessaria e il test di morfologia e funzione laringea.

Una valutazione funzionale foniatrica della laringe può fornire indicazioni diagnostiche (in particolare neurologiche) o terapeutiche (rieducative o interventistiche). “Le disfunzioni della laringe svolgono un ruolo importante nella tosse cronica", sottolinea Guilleminault, "ma l'esplorazione di questo organo è spesso complessa. È quindi la visita che aiuta a suggerire la diagnosi”.

"Non è consigliabile eseguire una sinusografia in caso di tosse cronica senza un precedente esame clinico otorinolaringoiatrico, compresa una nasofibroscopia", afferma lo pneumologo. A titolo informativo, una radiografia dei seni paranasali non è utile in caso di tosse cronica. "La tosse cronica non risolta, nota come tosse cronica refrattaria o inspiegabile, rappresenta meno di un quarto dei casi di tosse cronica", afferma Guilleminault.

La TOCRI ha ora ura definizione consensuale. Si tratta di una tosse cronica che è stata ben monitorata per almeno 6 mesi e che presenta uno dei seguenti criteri:

- non viene trovata alcuna causa nonostante un'ampia indagine clinicamente guidata, che comprende almeno un colloquio esaustivo, una nasofibroscopia otorinolaringoiatrica, una radiografia del torace e una spirometria;

oppure

- la tosse non migliora nonostante la gestione ottimale delle cause clinicamente evidenti di tosse cronica.

Neuromodulatori e interventi non farmacologici nella TOCRI

Il concetto di TOCRI è importante per far sì che i pazienti riconoscano la loro condizione sia per se stessi che per cercare di migliorarne la gestione, aspetto che risulta essere intrinsecamente multidisciplinare. “Raccomandiamo un trattamento di prova sistematico di almeno 4 settimane con corticosteroidi per via inalatoria in tutti i pazienti affetti da tosse cronica senza eziologia evidente", afferma Laurent Guilleminault, "perché a volte può rivelarsi molto efficace. Naturalmente, un trattamento di fondo è necessario in caso di tosse equivalente all'asma (asma espressa da una tosse isolata). Nei pazienti con tosse cronica, l'uso di un beta2-mimetico per via inalatoria, di un anticolinergico per via inalatoria o di un antileucotriene in combinazione con la terapia corticosteroidea per via inalatoria è possibile, ma con un effetto modesto sulla tosse.”

Nel contesto della TOCRI, i neuromodulatori sono raccomandati soprattutto nei casi in cui la tosse ha un forte impatto sulla vita quotidiana e sociale. “Per paura, questi farmaci vengono utilizzati troppo poco", si rammarica l'esperto, "anche se le nostre raccomandazioni e i testi internazionali li raccomandano per la TOCRI, in situazioni in cui i pazienti conducono una vita difficoltosa e dove si sentono incompresi e isolati". Alcune molecole che possono essere utilizzate sono lamitriptilina, pregabalin o gabapentin. Tuttavia, non sono stati condotti studi comparativi. In aggiunta, e in caso di insuccesso, per la tosse cronica refrattaria o inspiegabile si raccomanda anche la morfina a basso dosaggio (di 5-10 mg/d di morfina solfato) due volte al giorno. "La morfina a basso dosaggio nella TOCRI non deve essere ignorata", aggiunge “perché fornisce un notevole sollievo ai pazienti che non hanno altre opzioni".

Da non dimenticare la disfunzione laringea

Altre misure da provare sono i composti a base di mentolo che possono controllare la tosse di tanto in tanto (anche, ma non solo, in caso di ipersensibilità). La codeina o i soppressori della tosse solitamente prescritti per la tosse acuta, così come l'azitromicina, non sono raccomandati in quanto inefficaci e associati a effetti collaterali. La meditazione Mindfulness è una tecnica che può essere proposta ai pazienti affetti da tosse cronica.

Infine, "la logopedia funzionale specializzata in questo campo, quando disponibile, è raccomandata nei casi di TOCRI dovuti a disfunzioni laringee", afferma Laurent Guilleminault. “Lo stesso vale per i programmi di fisioterapia con rieducazione ventilatoria, molto utili per i pazienti con tosse cronica refrattaria, con quattro sedute nell'arco di uno o due mesi.” 

La rieducazione laringea nei pazienti con tosse cronica è indispensabile perché questi pazienti presentano una disfunzione della laringe che è una causa ma anche una conseguenza della tosse cronica. Anche la fisioterapia è utile in caso di tosse cronica produttiva. Il drenaggio bronchiale è importante nella tosse cronica produttiva per la dilatazione dei bronchi.

Il panorama terapeutico della tosse cronica si evolverà con l'arrivo, previsto per il 2024, di nuovi trattamenti - antagonisti dei recettori P2X3 - per la tosse cronica refrattaria o inspiegabile.

Antagonisti dei recettori P2X3 previsti nel 2024

Gli studi sui recettori purinergici P2X3 hanno dato risultati conclusivi. I recettori P2X3 sono canali ionici ligando-dipendenti permeabili ai cationi (Ca2+, Na+, Mg2+, K+...) e la loro apertura è innescata dall'ATP. I recettori transmembrana P2X3 sono espressi nei nervi sensoriali periferici e nel nucleo del tratto solitario e possono essere coinvolti nella fisiopatologia della tosse cronica. 

I loro nomi comuni internazionali terminano con il suffisso -pixant: gefapixant, eliapixant, sivopixant e comprendono le molecole BLU-5937 e BAY1902607. Due studi di fase III, condotti su un totale di 2044 pazienti, hanno confermato l'efficacia del gefapixant alla dose più alta tra quelle valutate (45 mg x 2), con una riduzione della frequenza della tosse del 18,6% rispetto al placebo a 12 settimane di trattamento ^[8].