Testosterone in terapia sostitutiva e rischio cardiovascolare

  • Paolo Spriano
  • Uniflash
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

Il testosterone è un ormone essenziale per la funzione sessuale, la crescita muscolare e la mineralizzazione ossea e ha importanti effetti comportamentali negli uomini. L'ipogonadismo (caratterizzato da un basso livello di testosterone sintomatico) determina una morbilità significativa e influisce negativamente sulla qualità della vita. L'incidenza dell'ipogonadismo aumenta con l'avanzare dell'età maschile in modo tale che i livelli di testosterone circolante diminuiscono ogni anno di circa l'1% dall'età di 40 anni secondo lo European Male Ageing Study (1)

Il trattamento con testosterone è più spesso somministrato a uomini di età compresa tra 40 e 65 anni. 

Il testosterone ha effetti potenzialmente favorevoli sul rischio cardiovascolare come un aumento della massa corporea da magra a grassa e una migliore sensibilità all'insulina e glicemia. Al contrario, il trattamento con testosterone aumenta l'ematocrito, potrebbe abbassare il colesterolo HDL (lipoproteine ​​ad alta densità) e alcuni studi hanno osservato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari.

L’incertezza delle prove

I benefici della terapia sostitutiva del testosterone (TRT), tra cui aumento della libido, migliore densità ossea, forza e massa muscolare sono ben documentati. Alcuni studi hanno riportato un aumento del rischio di infarto miocardico e ictus associato all'uso di testosterone. Altri studi hanno osservato che la TRT era associata a un rischio inferiore o invariato di malattie cardiovascolari negli uomini con ipogonadismo. Inoltre, le diverse linee guida per la TRT forniscono consigli eterogenei e poco chiari per i medici che decidono di trattare uomini con ipogonadismo.

Nel 2014, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha emesso un’avvertenza sulla sicurezza dei prodotti a base di testosterone per un possibile aumento dei rischi cardiovascolari e di riservare la terapia solo all'ipogonadismo sintomatico. Al contrario, l'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha concluso che, quando l'ipogonadismo è adeguatamente diagnosticato e gestito, non ci sono prove chiare e coerenti che la terapia con testosterone causi un aumento del rischio cardiovascolare. Uno scenario d’incertezza che favorisce comportamenti prescrittivi poco coerenti con le raccomandazioni, in cui la TRT non veniva prescritta in un paziente su quattro con ipogonadismo sintomatico (2). Questo è un dato emerso da uno studio sui comportamenti prescrittivi dei General Practitionner (Gp) britannici, in cui si riafferma la necessità di una guida pratica più chiara per orientare al trattamento degli uomini con ipogonadismo (2).

Testosterone e rischio cardiovascolare

Il testosterone è benefico o dannoso per la salute cardiovascolare degli uomini? Al quesito ha cercato di rispondere una recente revisione della letteratura e meta-analisi per risolvere l’incertezza del giudizio sul rischio cardiovascolare della TRT in uomini con ipogonadismo (3).  Nonostante i risultati rassicuranti sembra che il dilemma non sia risolto. La meta-analisi ha riunito i dati di 35 studi pubblicati dal 1992 al 27 agosto 2018, inclusi 17 studi (3431 pazienti) per i quali i ricercatori hanno ottenuto dati a livello del paziente. Le prove individuali duravano da 3 a 12 mesi, ad eccezione di una prova di 3 anni. Durante un follow-up medio di 9,5 mesi, non si è verificato un aumento significativo degli esiti cardiovascolari negli uomini randomizzati alla terapia con testosterone rispetto al placebo (odds ratio [OR], 1,07; P = 0,62), né si è verificato un aumento significativo del rischio di morte , ictus o diversi tipi di esito cardiovascolare, sebbene i numeri fossero piccoli.  

I ricercatori hanno dichiarato a Medscape che "è lo studio più completo fino ad oggi che indaga sulla sicurezza del trattamento con testosterone dell'ipogonadismo” e "I risultati attuali forniscono una certa rassicurazione sulla sicurezza a breve e medio termine del testosterone per il trattamento dell'ipogonadismo maschile”. Tuttavia, riconoscono anche che "sono necessari dati a lungo termine per valutare appieno la sicurezza del testosterone". Precauzione condivisa da Erin Michos, della Divisione di Cardiologia della Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimora, nel Maryland e coautrice di un editoriale di commento (4), in cui afferma che: “lo studio non ci dice che il basso livello di testosterone deve necessariamente essere trattato. Non c’è ancora un’indicazione al trattamento delle persone solo per livelli di testosterone bassi con sintomi lievi. La decisione per la TRT dipende dal singolo paziente, dalla sua sintomatologia e dal suo rischio cardiovascolare”.  Il limite di questa meta-analisi è "che, pur riunendo molti studi più piccoli e rassicurante sul fatto che non ci siano segnali di danno, è inconcludente per la brevità dei follow-up - in media di soli 9,5 mesi - e per essere più conclusivi è necessario uno studio più ampio con un follow up più lungo ". Quindi si dovrà attendere la risposta a fine anno, appena saranno disponibili i risultati di TRAVERSE, uno RCT dedicato agli esiti cardiovascolari della TRT con un follow-up fino a 5 anni.

Lo scenario in Italia

In Italia la terapia con Testosterone nell’uomo è normata da AIFA secondo criteri prescrittivi normati dalla nota 36 per gli specialisti (endocrinologo, urologo e andrologo) nel trattamento degli ipogonadismi maschili primitivi e secondari, caratterizzati da ridotte concentrazioni di testosterone totale (< 12 nmol34/L o 350 ng/dL) in presenza di sintomi tipici (riduzione del desiderio e potenza sessuale, osteoporosi, riduzione forza muscolare, obesità viscerale, alterazioni del tono dell’umore).

Le Agenzie regolatorie nazionale ed europea (AIFA e EMA) raccomandano la TRT solo quando un livello eccezionalmente basso di questo ormone sia stato confermato da segni e sintomi e da opportuni esami di laboratorio, preliminari al trattamento. A questo proposito, tenuto conto che i livelli di testosterone calano in modo naturale con l’età, l’uso del medicinale per il ripristino di questi livelli in uomini anziani sani (“anti-aging”) non è autorizzato nell’Unione Europea.