Terapia enzimatica sostitutiva (enzyme replacement therapy, ERT) per pazienti adulti affetti da deficit della lipasi acida lisosomiale, Reena Sharma, Salford Royal Hospital, Regno Unito


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In una presentazione disponibile su EAS Academy, la dott.ssa Reena Sharma, della Mark Holland Metabolic Unit, Salford Royal Hospital, Regno Unito, esamina la Terapia enzimatica sostitutiva (enzyme replacement therapy, ERT) per pazienti adulti affetti da deficit della lipasi acida lisosomiale (LAL-D). La dott.ssa Sharma inizia con una panoramica della LAL-D, un disturbo autosomico recessivo raro, causato da una marcata diminuzione dell'attività della lipasi acida lisosomiale (LAL), che svolge un ruolo chiave nella degradazione delle particelle del colesterolo LDL. Il deficit enzimatico provoca l'accumulo di colesteril esteri e trigliceridi. Questo deficit presenta due fenotipi principali: una forma a insorgenza precoce (Malattia di Wolman), che colpisce i neonati e una forma a esordio tardivo, conosciuta come Malattia da accumulo di esteri del colesterolo (CESD), che colpisce bambini e adulti.

La dott.ssa Sharma prosegue descrivendo le principali caratteristiche cliniche ed epidemiologiche del fenotipo LAL-D ad insorgenza tardiva, che è una causa sottostimata di cirrosi epatica e morte precoce. Nel 27% dei pazienti, la malattia si presenta nel 1° anno di vita, mentre nel 62% dei pazienti, si presenta in un'età compresa tra 3 e 12 anni. Nel 73% dei casi, la causa del decesso è l'insufficienza epatica, che si verifica nella fascia di età compresa tra 7 e 56 anni. Il 64% dei pazienti presenta fibrosi e/o cirrosi, mentre il 29% presenta cirrosi.

Viene quindi presentato il metabolismo lipidico nella LAL-D rispetto ai normali epatociti; la dott.ssa Sharma illustra come la carenza di questo enzima causi il deficit di colesterolo libero e acidi grassi liberi nella cellula, portando a una più elevata espressione del recettore LDL e ad una produzione e ad un rilascio significativamente più elevato di particelle di VLDL nella circolazione sanguigna. In seguito, la dott.ssa Sharma presenta la gestione della LAL-D nei pazienti adulti. Il trattamento di questi pazienti con statine può esacerbare l'accumulo di lipidi nel fegato e aggravare l'epatopatia. Nutrizione di supporto e terapia ipolipemizzante possono gestire il rischio cardiovascolare, mentre il trapianto di fegato potrebbe rivelarsi utile in futuro. L'approccio terapeutico più recente è la ERT in corso di sperimentazione dal 2011.  Il sebelipase alfa (Kanuma) è stato recentemente immesso sul mercato e nella pratica clinica. È una glicoproteina ricombinante con un peso molecolare di 55 kDa sintetizzata dall'albume d'uovo di galline geneticamente modificate (Gallus gallus). Le frazioni contenenti carboidrati del farmaco comprendono varie porzioni di glicano che conferiscono specificità, consentendo una somministrazione mirata di LAL al compartimento lisosomiale mediante il recettore del mannosio macrofago sulle cellule reticoloendoteliali e il recettore mannosio-6-fosfato.

La dott.ssa Sharma prosegue presentando gli studi clinici LAL-CL01 (somministrazione di 3 dosi differenti per 4 settimane su 9 pazienti) e LAL-CL04 (continuazione dello studio CL01, della durata di 52 settimane su 8 pazienti, dopo periodi di wash-out variabili compresi tra 9-28 settimane). I partecipanti erano pazienti (18-65 anni) con deficit di LAL, epatomegalia e/o livelli di transaminasi ≥ 1,5xULN. Il farmaco ha provocato una drastica riduzione delle transaminasi ALT e AST e una riduzione del volume epatico e della frazione lipidica. A 52 settimane di trattamento (nello studio CL04) si è verificata una riduzione del colesterolo totale, del colesterolo LDL e dei trigliceridi e si è registrato un modesto incremento dei livelli di colesterolo HDL. La successiva sperimentazione presentata è stata ARISE, una sperimentazione multicentrica globale di fase 3, randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo, che aveva come endpoint primario la normalizzazione nei livelli di ALT. La sperimentazione ha comportato un periodo in doppio cieco di 20 settimane, in cui 36 pazienti hanno ricevuto 1 mg/Kg di sebelipase alfa a settimane alterne e 20 pazienti hanno ricevuto placebo, seguito da un periodo in aperto, durante il quale 65 pazienti hanno ricevuto 1 mg/Kg a settimane alterne per 16 settimane. Si è registrata una drastica riduzione dei livelli di ALT nei pazienti trattati con il farmaco rispetto al gruppo trattato con placebo durante il periodo in doppio cieco e anche durante il periodo in aperto nei pazienti trattati con placebo nel primo periodo. Si è evidenziata anche una riduzione del contenuto di grasso epatico e nella steatosi. Il sebelipase alfa ha anche indotto un aumento dei livelli di colesterolo HDL.

Gli eventi avversi gravi osservati sono stati anafilassi e ipersensibilità, mentre gli effetti collaterali molto comuni (≥10%) osservati includevano piressia, brividi ed effetti collaterali dermatologici, gastrointestinali, respiratori, cardiovascolari e del sistema nervoso centrale. 

Per terminare, la dott.ssa Sharma presenta un caso di LAL-D e conclude che la ERT normalizza/migliora significativamente le prove di funzionalità epatica, il quadro lipidico, la steatosi epatica, il volume e la frazione lipidica nel caso di insorgenza tardiva di LAL-D e che la terapia è piuttosto ben tollerata. Tuttavia, resta da stabilire se il farmaco possa prevenire la necessità di trapianto del fegato, aterosclerosi precoce, mortalità e morbilità precoci e se questo farmaco possa giocare un ruolo nei pazienti sottoposti a trapianto del fegato.

 

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