Terapia del sovrappeso e dell'obesità resistenti al trattamento comportamentale nella popolazione adulta con comorbidità metaboliche

L’obesità è tra le principali cause di morte e disabilità correlate soprattutto alle sue comorbilità, incluse le complicanze metaboliche, ortopediche, cardio-circolatorie, respiratorie, motorie, oncologiche e psicologiche. L’obesità riduce l’aspettativa di vita di circa 7-8 anni e determina un significativo peggioramento della qualità di vita.

Questa LG produce raccomandazioni operative per il trattamento dei pazienti adulti con BMI > 27 e < 40 kg/m2 resistenti al trattamento basato sulle modifiche dello stile di vita (dieta e attività fisica) che non siano state in grado di ottenere una riduzione del peso del 5 per cento in 6 mesi e con comorbilità metaboliche correlate al peso. La finalità è di standardizzare le cure secondo le ultime evidenze scientifiche, incluso il trattamento farmacologico.

Destinatari della linea guida

I medici e gli operatori sanitari coinvolti nella gestione clinica dei pazienti con sovrappeso e obesità, gli specialisti in endocrinologia del territorio, di centri di 2 livello e i medici di medicina generale (MMG). È inoltre un riferimento per le Associazioni dei Pazienti.

Quesito clinico

Nella popolazione di pazienti adulti con BMI > 27 kg/m2 e < 40 kg/m2, con comorbilità metaboliche correlate al peso e resistenti alle modificazioni dello stile di vita, la terapia farmacologica e chirurgica migliorano la gestione dell’obesità e delle comorbilità associate?

Intervento: in aggiunta alle modificazioni dello stile di vita (dieta e attività fisica che costituiscono il confronto):

1. Farmaci
2. Chirurgia bariatrica/metabolica

Esiti:

1. Soddisfazione del paziente

2. Calo ponderale 

3. Miglioramento delle comorbilità:

• compenso glicometabolico nei pazienti diabetici
• epatopatia cronica metabolica
• assetto lipidico

• ipertensione arteriosa

   

Indicazioni terapeutiche

PER CONOSCERE LE RACCOMANDAZIONI TERAPEUTICHE E LA QUALITÀ DELLE PROVE A SUPPORTO CLICCHI SULLA BARRA QUI SOTTO:

Indicazioni per la buona pratica clinica

• È fondamentale che il paziente sia reso consapevole che l’obesità è una patologia cronica che richiede un trattamento continuo.
• È necessario in fase diagnostica, esplorare l’eventuale presenza di disturbi del comportamento alimentare, che richiedono interventi specifici, anche di tipo psicoterapico.
• Deve essere valutata la presenza concomitante di malnutrizione per difetto di micronutrienti specifici e quella di tutte le possibili comorbilità.
• L’obiettivo ponderale da raggiungere deve essere realistico.
• La necessità di interventi terapeutici specifici (farmacologico o chirurgico), oltre a quello dietetico e relativo all’attività fisica, deve esser considerata all’inizio della stadiazione della malattia (presenza di comorbilità e stato psicologico)
• Quando si opti per interventi farmacologici o di chirurgia bariatrica sono comunque necessari counseling dietetico e follow-up.
• Nei casi di insuccesso sono da prevedere l’intensificazione del supporto psicologico e della terapia farmacologica e l’opportunità della chirurgia.

Definizione e patogenesi di obesità e sovrappeso

Sono condizioni multifattoriali, solo parzialmente controllabili dalla volontà, caratterizzate da aumento della percentuale di massa grassa in relazione alla massa magra, dovuto a uno squilibrio tra le calorie assunte e quelle utilizzate dall’organismo. 

Nonostante siano imputabili, nella maggior parte dei casi, a inappropriati comportamenti relativi all’eccessivo introito calorico e alla concomitante ridotta attività fisica, esistono componenti genetiche che condizionano la predisposizione al suo sviluppo e un progressivo adattamento biologico che ostacola la perdita di peso. 

L’insulino-resistenza accomuna, dal punto di vista patogenetico, obesità e le patologie metaboliche correlate: pre-diabete e diabete di tipo 2¸ dislipidemie; steatosi epatica (NAFLD) e steatoepatite non alcolica (NASH) e ipertensione. La presente LG non prende in esame le complicanze “non metaboliche”, quali quelle respiratorie, ortopediche, cardiovascolari e oncologiche, che comunque traggono vantaggio dalla perdita di peso.

La classificazione utilizza il parametro Indice di Massa Corporea (IMC o BMI) = peso (kg)/altezza² (metri). 

SVARAPPESO se BMI è compreso tra 25.0 e 29.9 kg/m2

OBESITA’ primo grado se BMI = 30-35 kg/m2;

• secondo grado se BMI = 35.1-40 kg/m2;

• terzo grado se BMI > 40 kg/m2. 

Altro parametro antropometrico, indice di obesità androide con eccesso di grasso viscerale, è la circonferenza della vita.

BMI non fornisce tuttavia informazioni sulla composizione corporea (massa grassa e magra e acqua corporea totale).

È stata qui proposta la classificazione in quattro gradi EOSS (Edmonton Obesity Staging System), che include comorbilità, limitazioni funzionali e coinvolgimento psichico.

Comorbilità metaboliche

1. Alterazioni glucidiche (pre-diabete e diabete 2)

Tutti gli interventi volti alla riduzione del peso corporeo sono determinanti per prevenire l’insorgenza del DM2, la sua evoluzione e le sue complicanze. 

Nei pazienti diabetici e pre-diabetici utilizzare liraglutide 3 mg/die

La condizione di prediabete è presente il oltre il 60 per cento dei soggetti adulti obesi ed è così definita 

• glicemia a digiuno compresa tra 100 e 125 mg/dL (alterata glicemia a digiuno, IFG);
• durante un carico orale di glucosio (OGTT) di 75 g la glicemia a due ore è compresa tra 140 e 199 mg/dL(ridotta tolleranza al glucosio, IGT);
• emoglobina glicata (HbA1c) compresa tra 5.7 e 6.4 per cento(39-46 mmol/mol).

Nel 70 percento dei casi, senza interventi correttivi, si evolve verso un franco diabete di tipo 2 (DM2), la cui diagnosi si fonda sulla presenza di almeno uno dei seguenti parametri:

• sintomi: poliuria, polidipsia, associati a un valore di glicemia ≥200 mg/dL (rilevato in qualsiasi momento della giornata);
• in assenza dei sintomi tipici, riscontro in almeno due rilevazioni diverse di glicemia dopo almeno 8 ore di digiuno ≥ 126 mg/dL;
• glicemia ≥ 200 mg/dL dopo 120 minuti dall’OGTT con 75 g;
• HbA1c ≥ 48 mmol/mol (6.5%) con dosaggio standardizzato tenendo conto delle possibili interferenze. 

L’obesità aumenta di quasi 6 volte il rischio di sviluppare DM2 rispetto ai soggetti normopeso; l’effetto della predisposizione genetica rispetto allo stile di vita sfavorevole è relativamente modesto. 

2. Dislipidemie 

Nei pazienti dislipidemici con ipertrigliceridemia e con alimentazione ipercalorica e iperlipidica si suggerisce di utilizzare orlistat.

Si stima che il 35 per cento dei pazienti obesi sia affetto da dislipidemia. Il profilo lipidico è caratterizzato da marcata ipertrigliceridemia a digiuno. L’eccesso di acidi grassi liberi che ne deriva è responsabile della steatosi epatica (NASH) che si osserva in questi pazienti.

L’obesità è correlata a dislipidemia aterogena, caratterizzata da bassi valori di HDL, valori elevati di trigliceridi e di LDL piccole e dense. In particolare, il fenotipo con obesità viscerale è associato alla presenza di placche ateromasiche. Ridotti valori di HDL (< 40 mg/dL nell’uomo e < 50 mg/dL nella donna) costituiscono il fattore predittivo più rilevante di rischio cardiovascolare (CV). Il calo ponderale determina aumento delle HDL con conseguente riduzione del rischio CV.

Le LDL sono particolarmente piccole e dense, più facilmente glicosilate e ossidate altamente aterogene. La loro riduzione si associa alla diminuzione del rischio CV. 

Questa LG raccomanda il dosaggio, almeno una volta nella vita per i soggetti con ipercolesterolemia, della proteina Lp(a) (ApoA) che mostra valori > 180 mg/dL nel caso di alcune ipercolesterolemie ereditarie.

Tra i meccanismi responsabili della dislipidemia si ritiene che l’insulino-resistenza abbia un ruolo importante per lo sviluppo dell’aterosclerosi e del conseguente rischi CV.

I farmaci per il trattamento del sovrappeso/obesità sono indicati, come parte di un programma globale che includa la dieta e l’attività fisica, per soggetti con BMI ≥ 30 kg/m2, oppure in soggetti con BMI ≥ 27 kg/m2 che presentino altri fattori di rischio, incluso quello ateromasico.

3. Alterazioni metaboliche del fegato

Nei pazienti con NAFLD si raccomanda semaglutide 2.4 mg/ settimana

Sono dovute all’eccessivo accumulo di trigliceridi nel citoplasma degli epatociti; ad eccezione delle epatopatie alcoliche, sono dovute all’eccessivo apporto calorico e alla concomitante insulino-resistenza. Steatosi (NASH) e steatoepatite (NAFLD), sono indistinguibili all’indagine ecografica; il 75 per cento dei soggetti con NAFLD sono sovrappeso/obesi e circa il 90-95 per cento dei pazienti con obesità morbigena sono anche affetti da NAFLD. La biopsia permette di discriminare le due condizioni, ma per la stadiazione è necessario valutare il grado di fibrosi tramite FibroScan, che risulta però scarsamente accurata in caso di obesità. In questa condizione risulterebbero più appropriate la Acoustic radiation force impulse e la Two-dimensional shear wave elastography, che sono però scarsamente disponibili. Esistono invece algoritmi predittivi, che includono parametri clinici e biochimici, per predire il rischio di steatosi (Fatty Liver Index o FLI) e quello di fibrosi (Fibrosis 4 score o FIB-4).

La fibrosi epatica avanzata dei pazienti affetti da NAFLD è fortemente associata ad aumentata mortalità da cause epatiche (cirrosi ed epatocarcinoma) ed extraepatiche (tumori extraepatici e malattie CV).

4. Ipertensione arteriosa

È uno dei più importanti fattori di rischio CV, il cui collegamento con sovrappeso e obesità è stato ampiamente dimostrato. Esiste una relazione quasi lineare tra BMI, pressione sistolica e diastolica. La prevalenza dell’ipertensione negli obesi giunge al 77 per cento con l’aumentare del BMI. Il rischio di ipertensione è del 20-30 per cento per ogni 5 per cento di aumento del peso corporeo. Ciò si osserva soprattutto in caso di obesità viscerale. 

Il mantenimento di BMI < 25 kg/m2 è efficace nella prevenzione primaria dell'ipertensione e la perdita di peso, anche moderata, riduce la pressione arteriosa nella maggior parte dei soggetti ipertesi.

5. Aspetti psicologici e qualità di vita

Nei pazienti con alimentazione emotiva si suggerisce di utilizzare naltrexone/bupropione

La qualità della vita (QoL) è compromessa soprattutto a causa delle comorbilità. La QoL percepita, dal punto di vista mentale, sembra peggiorata solo in caso di obesità di III grado.

L’obesità è accompagnata spesso da sofferenza psicologica: aumenta il rischio di depressione, disturbi d’ansia e disturbo bipolare. Un ruolo rilevante rivestono i disturbi del comportamento alimentare: disturbo da alimentazione incontrollata (BED) e sindrome da alimentazione notturna (NES), con episodi di alimentazione ricorrente dopo cena o in seguito a risvegli notturni. 

Il profilo del paziente con obesità mostra riduzione delle capacità di controllo cognitivo, bias dell’attenzione verso il cibo e impulsività specifica verso gratificazioni immediate associate al cibo (fame edonica). Sono state rilevate alterazioni dei circuiti dopaminergici meso-cortico-limbici: ciò suggerisce similitudini tra dipendenza da sostanze e obesità (food-addiction). 

Inquadramento iniziale del paziente con sovrappeso e obesità

Devono essere considerati parametri antropometrici, biochimici, clinici e psicologici.

Anamnesi ponderale (che prenda in considerazione anche i tentativi pregressi per la diminuzione del peso) inclusi quelli farmacologici, stile di vita e anamnesi familiare, considerazione dell’opportunità di valutazione psichiatrica.

Valutazione antropometrica: peso, altezza, BMI, circonferenza vita; rapporto vita/fianchi, circonferenza collo. Bioimpedenzometria (BIA) o assorbimetria raggi x a doppia energia (DEXA).

Valutazione metabolica: Glicemia, HbA1c, colesterolo totale, colesterolo HDL, trigliceridi

OGTT (se glicemia non già diagnostica per diabete). Nei casi in cui sia indicato: uricemia, profilo marziale, vitamina B12, rapporto albuminuria/creatininuria.

Cardio-vascolare: pressione arteriosa, frequenza e ritmo cardiaci, edemi declivi e PCR ultrasensibile.

Respiratoria: clinica o questionari, polisonnografia nel caso si sospettino apnee notturne.

Epatica: ALT, AST, gamma-GT, punteggio FLI di danno epatico, ecografia epatica, punteggio FIB-4 di danno epatico, FibroScan. In casi selezionati, biopsia epatica.

Oncologica: Screening raccomandato per età e genere.

Funzionale endocrina: tiroidea (TSH FT4, AbTPO); gonadica maschile: ipogonadismo, testosterone totale (se ridotto in più di una occasione: SHBG, albumina, FSH, LH). 

Gonadica femminile: irregolarità mestruali, LH, FSH, testosterone totale, SHBG, Δ4-androstenedione, estradiolo, 17-idrossi-progesterone, prolattina. Anovulatorietà: LH, FSH, estradiolo, progesterone e prolattina. Sindrome dell’ovaio policistico (PCOS): testosterone, Δ4-androstenedione, SHBG, glicemia, ecografia ovarica.

Nel caso sia sospettata, va indagata la presenza di una di condizione genetica.

Trattamento

Obiettivo; perdita di almeno il 5% del peso corporeo in 3-6 mesi. 

Attraverso un approccio integrato che modifichi l’equilibrio tra introito calorico e dispendio energetico (dieta e attività fisica). I benefici clinici si osservano con riduzione di peso del 5-10 per cento rispetto quello iniziale. Gli obiettivi devono includere il mantenimento a lungo termine del peso raggiunto.

Dieta

Dovrebbe essere prescritta una dieta ipocalorica bilanciata a basso indice glicemico e personalizzata, da un’équipe che includa medici dietologi specialisti in scienza dell’alimentazione, endocrinologi, internisti e dietisti. 

Lo scopo della dieta è di ottenere una riduzione dell’apporto calorico che comporti un deficit energetico tra 600 e 1000 kcal/die, rispetto alle abitudini alimentari rilevate. La dieta deve garantire un apporto proteico pari a 1.2-1.5 g/kg di peso corporeo e un apporto in glicidi inferiore al 60 per cento della quota calorica totale.

• La dieta mediterranea, pur rappresentando uno degli approcci terapeutici utilizzati nell’ambito della perdita di peso e della prevenzione e terapia delle più comuni patologie metaboliche, determina calo ponderale solo se ipocalorica. La distribuzione dei macronutrienti deve essere: 12-15% dell’energia totale da proteine, 25-30% da lipidi e per la restante quota da carboidrati.
• Diete a basso o bassissimo contenuto calorico e le diete chetogeniche (LCD, VLCD, VLCKD) devono in essere prescritte e somministrate da una équipe di esperti sotto stretto controllo medico, Possono essere una strategia terapeutica efficace in pazienti selezionati (gestione dell’obesità di alto grado anche in previsione di chirurgia bariatrica), e necessitano della supplementazione di macro e micro-nutrienti per evitarne la carenza.
• Le very low calorie diets – (VLCD), o diete con bassissima energia e le very low energy diet – (VLED), sono caratterizzate da un contenuto calorico < 800 kcal/die ma un apporto di carboidrati > 30 g/die;
• Le very low calorie ketogenic diet (VLCKD) sono diete chetogeniche a bassissimo contenuto calorico, caratterizzate da basso contenuto calorico (< 800 kcal/die) con < 30 g/die di carboidrati, il 13 per cento dell’apporto calorico totale. La restrizione estrema di carboidrati induce chetosi indipendentemente dalle calorie introdotte.

Possono essere utilizzate continuativamente per non più di 12 settimane.

Tali tipologie di diete sono controindicate in caso di:

1. Disturbi psichici e comportamentali
2. Abuso di alcool e altre sostanze
3. Diabete mellito tipo 1
4. Diabete tipo 2 con importante scompenso glico-metabolico
5. Soggetti in trattamento con SGLT-2 inibitori
6. Insufficienza epatica e/o cirrosi epatica
7. Insufficienza renale
8. Infarto miocardico nei tre mesi precedenti la terapia dietetica
9. Insufficienza cardiaca, angina instabile, aritmie
10. Ictus nei tre mesi precedenti la terapia dietetica
11. Porfiria
12. Disordini elettrolitici

Attività fisica

È un elemento fondamentale nel trattamento del sovrappeso e dell’obesità e nel mantenimento risultati.

Nella popolazione generale è consigliata attività fisica aerobica alattacida, per almeno 150 minuti/settimana se moderata (corrispondente a una intensità del 40-60% della VO2 max) o 75 minuti/settimana se intensa (corrispondente ad una intensità del 60-80% della VO2 max), suddivisa in 3-4 sedute a settimana. 

Ai pazienti sedentari è richiesto di effettuare almeno 10.000 passi al giorno o di incrementare la quota giornaliera per 2000-4000 passi, Entrambe queste modalità favoriscono un decremento ponderale molto modesto (≤ 2 kg) ma inducono importanti benefici metabolici.

Per ottenere un calo di peso di 2-3 kg o di 5-7.5 kg è necessario aumentare l’attività aerobica, rispettivamente di 150-225 e 250-420 minuti/settimana. Per il mantenimento del decremento ponderale sono considerati adeguati 200-300 min/settimana di attività fisica aerobica moderata, che equivalgono a circa 60 min/die.

Terapia farmacologica

Nei casi in cui il trattamento dietetico comportamentale non si dimostri sufficiente per il raggiungimento e il mantenimento del calo ponderale, è indicata la terapia farmacologica per i soggetti con BMI ≥ 30 kg/m2, oppure con BMI ≥ 27 kg/m2 che presentino altri fattori di rischio o altre patologie correlate all’eccesso di peso. Molti farmaci che sono stati utilizzati in passato e hanno mostrato una certa efficacia sono stati ritirati per svariati effetti collaterali gravi o rischio di morte.

Attualmente sono approvati tre farmaci da EMA (e AIFA) per il trattamento a lungo termine dell’obesità: orlistat, l’associazione naltrexone/bupropione e liraglutide. Un quarto farmaco, la semaglutide, è approvato da AIFA ma non è ancora stato immesso in commercio alla data di pubblicazione della LG. Un’altra molecola, tirzepatide, sta dimostrandosi efficace, ma gli studi sono ancora in corso.

Orlistat. Inibitore della lipasi pancreatica, riduce del 30 per cento l’assorbimento dei grassi alimentari aumentandone l’escrezione fecale e provoca feci oleose e diarrea. È disponibile in due dosaggi (120 mg e 60 mg) da assumere durante i tre pasti (colazione, pranzo e cena) ed è dispensabile senza ricetta medica. Controindicato in caso di gravidanza, colelitiasi e uso di ciclosporina.

Naltrexone-Bupropione. il bupropione, come altri antidepressivi, inibisce la ricaptazione di dopamina e noradrenalina, mentre il naltrexone è un antagonista dei recettori oppiacei di tipo μ, utilizzato nella disassuefazione da alcool e oppiacei. Questa associazione esplica attività anoressizzante, modificando il comportamento alimentare. È disponibile in compresse 8 mg di naltrexone e 90 mg di bupropione. La dose giornaliera approvata per il controllo del peso corporeo è, rispettivamente, di 32 e 360 mg da assumersi suddivisa in due somministrazioni a colazione e a cena. Può provocare nausea, vomito, diarrea, cefalea, insonnia o attacchi epilettici. È controindicato in gravidanza, insufficienza renale o epatica moderate, epilessia, astinenza da alcool o benzodiazepine e disturbo bipolare.

Liraglutide. Analogo del glucagon like peptide-1 (GLP-1.). Approvato come antidiabetico alla dose di 1.8 mg/die e dal 2015 come farmaco dimagrante in aggiunta alle modifiche dello stile di vita, alla dose di 3 mg/die. Agisce promuovendo la secrezione insulinica e inibendo quella di glucagone e rallentando lo svuotamento gastrico, ma anche a livello centrale, inducendo sazietà e riduzione dell’appetito. La sua lunga emivita ne consente la monosomministrazione. È controindicato in gravidanza e carcinoma midollare della tiroide. Può provocare nausea, diarrea o stipsi, cefalea, colelitiasi, colecistite e pancreatite.

Semaglutide. È un nuovo analogo GLP-1, che richiede una sola somministrazione settimanale per viasottocutanea, avendo un’emivita di circa 170 ore. Approvato come antidiabetico alla dose di 0.5-1.0 mg/settimana; per il trattamento del sovrappeso complicato da comorbilità e dell’obesità, alla dose di 2.4 mg/settimana (da AIFA il 25/3/22). Agisce attraverso gli stessi meccanismi di liraglutide e presenta le stesse controindicazioni ed effetti collaterali analoghi.

Terapia chirurgica bariatrica

I candidati devono essere sottoposti a valutazione multidisciplinare di idoneità.

Gli interventi possono essere restrittivi, malassorbitivi o misti. Determinano cambiamenti anatomofunzionali del tratto gastroenterico, ma anche a livello ormonale, del sistema nervoso centrale e periferico e del microbioma.

Quelli restrittivi ottengono un calo ponderale medio del 26,9 per cento in un anno:

Sleeve gastrectomy laparoscopica (LSG) realizzazione di un tubo gastrico per resezione verticale dello stomaco

Bypass gastrico Roux en Y (RYGB) creazione di una “piccola tasca gastrica”(volume di 15-20 mL) anastomizzata con un’ansa di circa 100-150 cm e confezionata una ricostruzione RY con ansa bilio-pancreatica di 50-150 cm. Una sua variante è One Anastomosis Gastric Bypass (OAGB), creazione di una tasca gastrica lunga, confezionata a partire da una sezione orizzontale sulla piccola curvatura 2 cm a valle dell’incisura angularis, anastomizzata a un’ansa ad omega, a distanza di almeno 150-200 cm dalla prima ansa digiunale.

Il bendaggio gastrico regolabile (AGB) posizionamento di anello in silicone attorno alla giunzione esofago-gastrica, connesso a un port sottocutaneo che ne consente la calibrazione.

Meno utilizzato per la ridotta tollerabilità ed efficacia e per le complicanze anche gravi gli interventi malassorbitivi - misti

Diversione bilio-pancreatica con switch duodenale (BPD-DS) caratterizzata da una resezione gastrica verticale (sleeve gastrectomy),successiva sezione del primo duodeno, 3 cm a valle del piloro, e successiva ricostruzione della continuità, con ansa comune di 100 cm e ansa alimentare di 150 cm. 

Bypass duodenoileale o Single Anastomosis Duodeno-Ileal bypass (SADI), caratterizzato da una resezione gastrica verticale (sleeve gastrectomy), sezione del primo duodeno e ricostruzione della continuità intestinale con anastomosi duodeno-ileale a 250-300 cm dalla valvola ileo-cecale.

È possibile che le procedure chirurgiche siano precedute da diete VLCD o VLCKD e seguite da programmi di Enhanced recovery after surgery (ERAS) che ne ottimizzano l’esito.

È necessario un follow-up a distanza, potenzialmente a vita, al fine di prevenire, monitorare e trattare le possibili complicanze cliniche e nutrizionali nel breve e nel lungo termine.

Costi

I farmaci sono a totale carico del paziente, quindi non rimborsabili dal SSN. Dal punto di vista sociale, tuttavia, la perdita di peso indotta migliora lo stato di salute e la QoL dei pazienti affetti da obesità altre patologie correlate all’eccesso ponderale.

Gli interventi di chirurgia bariatrica-metabolica hanno costi elevati ma sono rimborsabili dal SSN, pur essendo circa il 50 per cento dei trattamenti chirurgici effettuato in regime libero-professionale