Studio di associazione tra varianti genetiche di COMT, DRD2, DRD3 e risposta alla terapia antipsicotica in pazienti affetti da schizofrenia


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Studio di associazione tra varianti genetiche di COMT, DRD2, DRD3 e risposta alla terapia antipsicotica in pazienti affetti da schizofrenia

A cura della Dott.ssa Donatella Carretta

La schizofrenia è una patologia mentale cronica gravemente invalidante, caratterizzata da sintomi positivi, negativi e cognitivi. Ad eziologia sconosciuta, si pensa sia una malattia multifattoriale, determinata da fattori biologici e ambientali. Il trattamento della schizofrenia è basato sull’uso di farmaci antipsicotici (AP) tipici e atipici; nella risposta agli AP giocano un ruolo centrale fattori genetici. Il pathway dopaminergico, su cui agiscono gli AP, è il principale target degli studi farmacogenetici sulla schizofrenia. Infatti, i polimorfismi del gene DRD2 sono stati associati alla risposta agli AP, come pure quelli del DRD3. Lo SNP Ser9Gly del gene DRD3 è uno dei più studiati: l’allele Ser è stato correlato alla resistenza alla clozapina ed è stato associato alla risposta dei sintomi negativi nei pazienti trattati con risperidone. L’allele Gly è stato associato ad una scarsa risposta, sebbene il genotipo Gly/Gly sia stato associato ad una buona risposta alla olanzapina. Pertanto, è stato proposto che l’allele Ser potrebbe avere un ruolo come mediatore della risposta agli AP tipici e l’allele Gly nella risposta agli AP atipici. L’enzima COMT ha un ruolo essenziale nel metabolismo della dopamina; il polimorfismo funzionale Val158Met del gene COMT è stato correlato a differenti livelli di attività enzimatica. Il genotipo Val/Val è associato ad un aumento dell’attività dell’enzima di 3-4 volte rispetto al genotipo Met/Met. Lo scopo del presente studio è l’analisi delle associazioni dei polimorfismi dei geni DRD2, DRD3 e COMT con la risposta alla terapia con AP nei pazienti Messicani con schizofrenia.

La popolazione studiata consisteva di pazienti Messicani affetti da schizofrenia, diagnosticati secondo i criteri del DSM-V. Sono stati esclusi i pazienti con condizioni mediche di comorbidità o con disturbi correlati a sostanze in grado di influenzare la risposta agli AP. La risposta alla terapia è stata valutata con la Clinical Global Impression and Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS). Il gruppo responders era costituito dai pazienti che rispondevano alla terapia con AP diversi dalla clozapina. La risposta è stata definita come almeno il 30% di riduzione del punteggio PANSS valutato alla settimana 12. Il gruppo resistente alla terapia è stato definito sulla base di una storia clinica documentata di fallimento della terapia effettuata con due o più AP (dosi minime di 600 mg/die di clorpromazina equivalenti, per ≥6 settimane), ma con una risposta alla clozapina. Nel gruppo ultra-resistente rientravano quei pazienti in cui la terapia aveva fallito dopo almeno due trials con AP e un trial con clozapina (almeno per 6 mesi, con un range di dosi tra 250 e 600 mg/die); questi pazienti presentavano sintomi positivi persistenti, valutati ≥4 (moderati o gravi) in almeno due items della sottoscala del PANSS.

La genotipizzazione dei 6 polimorfismi COMT/Val158Met, DRD2 (A-241G, C376G, C939T, Taq1A) e DRD3/Ser9Gly è stata realizzata usando la discriminazione allelica con TaqMan probes.

Lo studio includeva un campione di 170 pazienti schizofrenici; di questi, 88 (52%) classificati come responders, 49 (29%) resistenti e 33 (19%) ultra-resistenti alla terapia. Nel gruppo responders, sono stati usati i seguenti AP: risperidone (30%), olanzapina (20%), sulpiride (18%), aloperidolo (15%), trifluoperazina (7%), amisulpiride (6%), perfenazina (2%) e zuclopenthixolo (2%). Tutti i pazienti resistenti erano in trattamento con clozapina. Nel gruppo ultra-resistente alla terapia è stato rilevato un esordio della malattia più precoce ed una maggiore durata di psicosi non trattata. La riduzione media del punteggio totale PANSS nel gruppo responders era del 55% (SD 10).

Sono stati analizzati 4 SNP nel gene DRD2: Taq1A, C939T, C376G e A-241G. Riguardo A-241G, il gruppo resistente al trattamento ha mostrato una frequenza maggiore dell’allele G rispetto agli altri due gruppi (χ2=15,84, P=0,00036). Riguardo al polimorfismo COMT/Val158Met, il gruppo responders presentava una frequenza maggiore dell’allele Val rispetto al gruppo ultra-resistente alla terapia (χ2=10,24, P=0,00137). Per il polimorfismo DRD3/Ser9Gly, l’analisi della frequenza dei genotipi ha mostrato una tendenza, nel gruppo ultra-resistente, di una percentuale maggiore di Ser/Gly (χ2=8,50, P=0,0142) e di portatori dell’allele Gly (67%) rispetto al gruppo dei responders (44%) (χ2=5,77, P=0,016). Un’analisi finale ha mostrato che i genotipi Met/Met di COMT/Val158Met e Ser/Gly di DRD3/Ser9Gly erano predittivi per il gruppo resistente al trattamento, con una classificazione adeguata nel 66,0% dei soggetti. Tuttavia, includendo le variabili cliniche, il più importante fattore predittivo della resistenza era la giovane età di esordio della malattia, mentre il genotipo Ser/Gly di DRD3/ Ser9Gly non faceva più parte del modello di predizione. Questo secondo modello identificava il 71,4% dei soggetti.

L’identificazione dei pazienti schizofrenici resistenti al trattamento all’inizio della gestione terapeutica sarebbe utile perché non solo eviterebbe numerosi insuccessi terapeutici ma limiterebbe il deterioramento causato dalla mancanza di risposta ai farmaci. Nel presente studio, il gruppo di pazienti ultra-resistente ha ricevuto le dosi più alte di farmaco, seguito dal gruppo resistente. I responders presentavano una maggiore frequenza dell’allele Val rispetto ai pazienti del gruppo ultra-resistente che mostrava invece una maggiore frequenza dell’allele Met, associata ad una ridotta degradazione della dopamina (una maggiore disponibilità di dopamina a livello del circuito mesolimbico è correlato ai sintomi positivi). Questi dati sono in accordo con studi della letteratura di next-generation sequencing che riportano associazioni dell’allele Met con grave psicopatologia, scarsa risposta, resistenza agli AP convenzionali e necessità di usare dosi maggiori di farmaco nei pazienti resistenti.

Per lo SNP A-241G, il gruppo resistente al trattamento mostrava una maggiore frequenza dell’allele G rispetto agli altri gruppi, in accordo a precedenti studi della letteratura che hanno riportato un’associazione tra l’allele A e la risposta alla terapia e tra l’allele G e la mancanza di risposta. L’analisi dello SNP Ser9Gly del gene DRD3 ha mostrato una tendenza alla significatività, con una maggiore frequenza del genotipo Ser/Gly e dell’allele Gly nel gruppo ultra-resistente rispetto al gruppo responders; i dati della letteratura in merito sono, tuttavia, contrastanti. Le limitazioni dello studio risiedono nel fatto che sono stati studiati solo un numero ridotto di SNP e che il campione di popolazione analizzato è stato troppo piccolo per effettuare stratificazioni di altri gruppi per le analisi statistiche.

In una popolazione di pazienti Messicani affetti da schizofrenia, gli SNP COMT/Val158Met e DRD3/Ser9Gly sono associati alla risposta alla terapia con antipsicotici. Lo SNP A-241G del gene DRD2 è invece correlato alla resistenza al trattamento. Infine, Met/Met del gene COMT e Ser/Gly del gene DRD3 mostrano un effetto predittivo associato al fenotipo resistente al trattamento

Parole chiave: farmacogenetica, dopamina, resistente al trattamento, ultra-resistente al trattamento

Riferimento bibliografico

Escamilla R et al. Neuropsychiatr Dis Treat 2018, 14:2981-7.

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