Sotorasib si dimostra promettente nel trattamento della NSCLC con mutazione KRAS

Lo studio di fase 3 ha confrontato l'uso di sotorasib per via orale con il trattamento standard - in questo caso, il farmaco chemioterapico docetaxel per via endovenosa - per i pazienti con NSCLC e mutazione dell'oncogene KRASG12C, con una storia di almeno un precedente trattamento sistemico.

Le mutazioni dell'oncogene KRAS, identificate per la prima volta nel 1982, sono presenti in circa un quarto di tutti i tumori, il che le colloca tra le mutazioni genetiche più comuni nel cancro. Allo stesso tempo, l'oncogene KRAS mutato è considerato uno dei bersagli terapeutici più difficili dal punto di vista farmacologico. La mutazione G12C (sostituzione dell'aminoacido glicina in posizione 12 con una cisteina) del gene KRAS è la più frequente nei pazienti con NSCLC KRAS-mutato.

L'approvazione del primo farmaco in grado di inibire la proteina codificata dal gene KRAS è avvenuta solo 40 anni dopo la sua identificazione. Nel maggio 2021, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato il sotorasib. Nel gennaio 2022, l'uso della sostanza è stato autorizzato dalla European Medicines Agency (EMA) e, nel marzo dello stesso anno, l'Agenzia nazionale di sorveglianza sanitaria (Anvisa) ha rilasciato il farmaco in Brasile.

I risultati

Secondo Anvisa, lo studio CodeBreak 200 dimostra che la monoterapia con sotorasib produce una risposta oggettiva, clinicamente significativa e duratura nei pazienti con NSCLC avanzato.

Tra il 4 giugno 2020 e il 26 aprile 2021, sono stati raccolti i dati in 148 centri di ricerca di 22 Paesi. Lo studio ha reclutato 345 volontari con NSCLC avanzato e mutazione KRASG12C, i cui tumori sono progrediti anche dopo un precedente trattamento chemioterapico a base di platino e un inibitore di PD-1 o PD-L1.

I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale a ricevere sotorasib per via orale (960 mg una volta al giorno) o docetaxel per via endovenosa (75 mg/m2 una volta ogni tre settimane) in modalità open-label utilizzando una tecnologia di risposta interattiva. Il trattamento è stato continuato fino al riscontro di informazioni circa la progressione della malattia, l'intolleranza al farmaco, l'inizio di un altro trattamento antitumorale, sul ritiro dallo studio o sul decesso, a seconda di quale evento si è verificato per primo. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione del tumore. Lo studio è ancora attivo, ma senza reclutamento.

Dopo un follow-up mediano di 17,7 mesi, lo studio ha rivelato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione della malattia con l'uso di sotorasib rispetto a docetaxel. La sopravvivenza mediana libera da progressione della malattia è stata di: 5,6 mesi (95% IC 4,3-7,8) vs. 4,5 mesi (95% IC 3,5); hazard ratio: 0,66 (95% IC 0,51-0,86); p = 0,0017). 

Con sotorasib, gli eventi avversi più comuni di grado ≥ 3 sono stati diarrea (n = 20 [12%]), aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (n = 13 [8%]) e aspartato aminotransferasi (n = 9 [5%]). Mentre con il docetaxel, gli eventi avversi di grado ≥ 3 più comuni sono stati neutropenia (n = 13 [9%]), affaticamento (n = 9 [6%]) e neutropenia febbrile (n = 8 [5%]).

Un passo importante

Secondo gli autori, sotorasib ha aumentato significativamente la sopravvivenza libera da progressione del tumore e ha presentato un profilo di sicurezza migliore rispetto al docetaxel nei pazienti con NSCLC avanzato e mutazione KRASG12C, precedentemente trattati con altri farmaci antitumorali. Lo studio è stato finanziato dall'azienda farmaceutica Amgen ed è disponibile nel numero di febbraio della rivista Lancet.

"Questo è un passo molto importante. Prima dell'approvazione del sotorasib, [il docetaxel] era un'indicazione 'orfana', senza alcuna [altra] opzione terapeutica soddisfacente", ha dichiarato a Medscape l’oncologo brasiliano Carlos Gil Ferreira, presidente dell'Istituto Oncoclínicas. Secondo il medico, ora verranno analizzati gli effetti di sotorasib nelle fasi iniziali della malattia, nonché la sua azione nei pazienti con tumori pancreatici e colorettali con mutazione KRASG12C.

Sono in corso ulteriori ricerche sulle strategie di trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule con sostanze che bloccano l'attività della mutazione KRAS o delle proteine correlate alla sua attivazione e attività. Nel giugno 2021, il farmaco adagrasib ha ricevuto la designazione di trattamento innovativo dalla FDA, avvicinando questa sostanza all'approvazione dell'agenzia statunitense. Sono inoltre in corso altri studi clinici che valutano almeno altre sette sostanze.

Sono molte le aziende farmaceutiche che investono in questa ricerca, secondo una revisione pubblicata sul Journal of Experimental & Clinical Cancer Research. La stessa revisione sottolinea che, come in altri studi che coinvolgono trattamenti mirati, i meccanismi clinici di resistenza già noti devono ancora essere chiariti.