Sopravvissuti al cancro in età pediatrica e invecchiamento precoce

I sopravvissuti al cancro sviluppano prematuramente malattie legate all'età, con conseguente morbilità e mortalità significative. In questi pazienti, l’esposizione a chemioterapia, radioterapia o entrambe, se da un lato ha portato all'eliminazione delle cellule tumorali, dall’altro ha danneggiato anche le cellule normali accelerando l'invecchiamento biologico e portando a una discrepanza tra l’età biologica e cronologica.

Cancro infantile e senescenza cellulare accelerata

L'invecchiamento è un normale processo della vita caratterizzato da una progressiva perdita di forma fisica che rende gli individui più vulnerabili alle malattie e alle complicanze terapeutiche, mediche o chirurgiche. L'invecchiamento deriva da accumuli incrementali di danni cellulari e molecolari che si manifestano fenotipicamente come declino funzionale e ridotta capacità di mantenere l'omeostasi tissutale in risposta a fattori di stress, in sintesi la cosiddetta fragilità (2).

Nella popolazione generale, l'età è il fattore di rischio più significativo per esiti come cancro, declino funzionale, compromissione neurocognitiva e mortalità. La sostanziale variabilità nello sviluppo della malattia e nel declino funzionale tra individui della stessa età cronologica suggerisce l'eterogeneità nell'accumulo di danno correlato all'età.

I sopravvissuti al cancro infantile sviluppano malattie legate all'età più velocemente delle loro controparti sane. Ci sono evidenze che dimostrano come questi soggetti abbiano una probabilità significativamente maggiore rispetto ai loro fratelli di sviluppare una condizione cronica (rischio relativo [RR], 3,3) o una condizione pericolosa per la vita (RR 8,2). L'incidenza cumulativa di una patologia cronica tra i sopravvissuti a neoplasie infantili è il 73,4% (3) e la prevalenza di seconde neoplasie maligne è quasi l'8% (4), con un’aspettativa di vita stimata del 30% inferiore a quella della popolazione generale (5).

Strumenti per misurare l’invecchiamento

L’indice di accumulo di deficit (DAI) è un approccio completo e integrato per misurare l'invecchiamento individuale considerando tutti i componenti che contribuiscono all'invecchiamento come multifattoriali e interdipendenti (6). 

L'accumulo di deficit multipli e interdipendenti aumenta il rischio di mortalità e, teoricamente, l'invecchiamento biologico e la disregolazione fisiologica. Utilizzando questo approccio, è possibile, integrando effetti grandi e piccoli, utilizzare informazioni che da sole possono essere solo debolmente correlate all'esito e soppesarne l'effetto.

Cancro infantile e senescenza precoce

La senescenza precoce è stata valutata su 4000 pazienti con diagnosi di neoplasia infantile formulata tra il 1962 e il 2012, trattati presso il St. Jude Children's Research Hospital, sopravvissuti per almeno 5 anni dalla diagnosi e di età >18 anni (7). Lo studio ha cercato di caratterizzare l'invecchiamento come un accumulo di deficit nei sopravvissuti al cancro pediatrico rispetto ai controlli identificando i fattori associati all'ospite e al trattamento ed esaminando le associazioni con gli esiti correlati all'invecchiamento, tra cui la neurocognizione e la mortalità. 

I sopravvissuti avevano un'età media di 28 anni e la valutazione era fatta 20 anni dopo la diagnosi.

Il DAI è stato calcolato in base a 44 elementi correlati all'invecchiamento, tra cui la funzionalità quotidiana auto-riportata, i sintomi psicosociali e le condizioni di salute. Gli elementi sono stati pesati da 0 (assente) a 1 (presente e/o più grave), sommati e divisi per il totale ottenendo un rapporto (più alto = più deficit). I punteggi inferiori a 0,20 sono considerati robusti e 0,06 è una differenza clinicamente significativa. 

I sopravvissuti avevano un aumentato rischio di DAI medio o alto. Se tracciato rispetto all'età, il DAI medio aggiustato all'età media dei sopravvissuti (30 anni) era 0,16, un valore corrispondente a 63 anni nei controlli, suggerendo un invecchiamento precoce medio di 33 anni.

Il tasso di accumulo del deficit era maggiore nei sopravvissuti alla leucemia linfoblastica acuta (P<0.001) e al linfoma di Hodgkin (P<0.001) rispetto ai controlli. Il DAI medio aggiustato era elevato rispetto ai controlli in tutti i gruppi diagnostici ed era più alto nei sopravvissuti di cancro al sistema nervoso centrale (SNC), all'osteosarcoma e alla leucemia mieloide acuta (P<0.05).

I sopravvissuti con un DAI medio o alto avevano un rischio più elevato di compromissione neurocognitiva in tutti i domini e gli esiti rispetto a quelli con un DAI basso.

La radioterapia a livello encefalico e addominale, gli alchilanti, il platino e la neurochirurgia erano associati a DAI peggiore (P≤0.001). Punteggi più alti sono stati associati a un aumento del rischio di compromissione neurocognitiva in tutti i domini (P <0.001) e a un aumento del rischio di morte (DAI = 0,20-0,35, rapporto di rischio = 2,80, IC 95% = da 1,97 a 3,98; DAI ≥ 0,35, rapporto di rischio = 5,08, IC 95% = da 3,52 a 7,34).

In sintesi, lo studio espande la conoscenza su risultati acquisiti, dimostrando un accumulo completo di deficit e suggerisce una disregolazione multisistemica. I sopravvissuti al cancro pediatrico presentano un accumulo elevato di deficit equivalente a 33 anni in più di età. 

In particolare, il maggiore accumulo di deficit è stato associato a compromissione neurocognitiva e mortalità per tutte le cause. Si tratta di un set di risultati importanti a supporto dell'ipotesi che il cancro e le sue terapie, soprattutto se accadono in giovane età, siano associate all'invecchiamento precoce.