Somministrazione di Mitomicina C con iontoforesi, come terapia di prima linea per il carcinoma uroteliale non muscolo invasivo


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Somministrazione di Mitomicina C con iontoforesi, come terapia di prima linea per il carcinoma uroteliale non muscolo invasivo, in pazienti refrattari alla terapia con bacillo di Calmétte-Guerin: analisi dell’outcome dopo 3 anni di follow up

A cura della Dott.ssa Debora Collotta

La somministrazione intravescicale del Bacillo di Calmétte Guerin (BCG) rappresenta il trattamento di prima linea in caso di carcinoma della vescica non muscolo invasivo ad alto grado di malignità (HG-NMIBC). Ciò nonostante il 40-50% circa dei pazienti trattati con BCG va incontro a recidiva. La cistectomia radicale (TURBT) diventa quindi necessaria in caso di malattia persistente dopo immunoterapia intravescicale. Tuttavia, nella pratica clinica chirurgica la scelta terapeutica dipende da diversi fattori quali il desiderio del paziente di preservare la vescica o l’impossibilità a procedere chirurgicamente per la presenza di multiple comorbidità.

Al fine di evitare la TURBT è stata studiata una nuova strategia di trattamento, basata sulla somministrazione di Mitomicina C (MMC) con iontoforesi (ElectroMotive drug administration, EMDA®-MMC), che consiste nell’applicazione locale di un dispositivo medico che rilascia corrente elettrica al fine di favorire la penetrazione di farmaco nei tessuti, così da raggiungere maggiori livelli di assorbimento in situ e di conseguenza assicurare l’efficacia terapeutica.

Il dispositivo EMDA®-MMC è un catetere, con un anodo a spirale da inserire in vescica e due catodi da posizionare sulla regione sovrapubica, che rilasciando corrente elettrica favorisce l’attivazione di diversi processi di interazione elettromolecolare come la iontoforesi, elettroosmosi/elettroforesi e l'elettroporazione che favoriscono la migrazione tissutale del farmaco migliorandone l’efficacia.

Scopo di tale studio è stato quello di valutare come l’EMDA®-MMC possa essere impiegato come trattamento di prima linea in pazienti con carcinoma uroteliale non muscolo invasivo ad elevato rischio di recidiva (HGNMIBC), refrattari a somministrazione intravescicale di BCG.

È stato condotto uno studio di fase II, prospettico, a braccio singolo presso il Dipartimento di Urologia della Fondazione Policlinico Universitario "A. Gemelli" IRCSS, Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma, Italia), per valutare l'efficacia (in termini di recidiva e progressione) e la sicurezza del trattamento con EMDA®-MMC in 26 pazienti (21 maschi e 5 femmine) con HGNMIBC refrattari a BCG, con età media di 66 anni (range 49-79), arruolati consecutivamente e seguiti per 3 anni, da ottobre 2012 a marzo 2016. I criteri di inclusione sono stati: pazienti sottoposti ad almeno un ciclo di immunoterapia intravescicale con BCG ed assenza di tumore uroteliale nel tratto urinario superiore. Come criteri di esclusione sono stati considerati: allergia nota alla MMC, alterazioni anatomiche delle basse vie urinarie con anomalie urodinamiche significative, residuo vescicale post-minzione superiore a 100 ml, capacità della vescica inferiore a 150 ml, incontinenza urinaria, precedente radioterapia pelvica, precedente chemioterapia intravescicale e/o sistemica, deficienza immunitaria nota, infezioni urinarie attive o incontrollate, disturbi di funzionalità epatica e/o renale o ematologica, coesistenza di qualsiasi altro tumore primario, incapacità a collaborare per qualsiasi motivo o a seguire le indicazioni dello specialista, gravidanza o allattamento. Tutti i pazienti con diagnosi iniziale di HGNMIBC, tutti sono stati sottoposti almeno a 6 dosi settimanali di BCG (ceppo Seed RIVM di Medac®), come da linee guida dell’European Association of Urology (EAU). La polvere Medac®-BCG è stata risospesa in 50 ml di soluzione salina e introdotta nella vescica tramite un catetere uretrale e mantenuta per due ore. Tutti i pazienti sono stati considerati refrattari al BCG e non liberi da malattia dopo 6 mesi di somministrazione di BCG: 18 pazienti (4 pazienti con TaG3, 14 pazienti con T1G3) dopo un primo percorso settimanale di induzione, e 8 pazienti (4 pazienti con carcinoma in situ -Cis-, 4 con Ta / T1G3 + Cis) dopo un secondo percorso settimanale a 3 mesi. Il trattamento EMDA®-MMC viene eseguito con l’instillazione con catetere di 40 mg di MMC diluiti in 100 ml di acqua sterile in vescica e sottoposti ad impulsi di corrente elettrica a 20 mA per 30 minuti. Il regime EMDA®-MMC consiste in un ciclo di induzione di 6 instillazioni settimanali seguite da un corso di mantenimento di 6 instillazioni mensili. Il follow-up è stato eseguito da esperti con biopsie della vescica (con campionamento nell'uretra prostatica per gli uomini) e studio radiologico delle alte vie urinarie. I sistemi di classificazione TNM 2009 e quelli del 2004 dell'OMS sono stati utilizzati per l’analisi istologica. Una risposta completa al trattamento è stata definita come assenza di qualsiasi recidiva neoplastica macroscopica e biopsie negative di mappatura sistematica della vescica. Una risposta parziale (quindi un successo parziale della iontoforesi) è stata definita come la presenza di recidiva di basso grado. In caso di tossicità di grado 1 o 2 la terapia è stata somministrata fino alla remissione di sintomi, mentre in caso di cistite o reazione allergica di tossicità di grado 3 o dermatite è stata eseguita l'interruzione immediata delle instillazioni.

Alla fine del follow-up di 36 mesi, 16 pazienti (61,5%) hanno conservato la vescica nativa. Gli altri 10 pazienti (38,4%) sono stati sottoposti a cistectomia poiché in 6 individui (23,1%) è stata evidenziata recidiva di HGNMIBC e negli altri 4 soggetti (15,4%) invece progressione verso la malattia muscolo-invasiva. La stratificazione dei pazienti in base alla classificazione TNM (TaG3, T1G3, Cis,) ha evidenziato che il tasso di soggetti con assenza di malattia risultava essere pari a 75% in TaG3, 71,4% in T1G3, 50% in Cis, e 25% nel gruppo TaT1G3+Cis. Inoltre, l’analisi della curva di sopravvivenza ha identificato un aumento significativo della sopravvivenza nei pazienti TaG3 e TaT1G3+Cis.

Per quanto riguarda la tossicità sono stati osservati gravi eventi avversi sistemici di ipersensibilità alla MMC in 3 pazienti (11,5%) ed effetti collaterali locali in 6 pazienti (26,1%).

I pazienti con HGNMIBC, refrattari alla cura con BCG, trattati con EMDA®-MMC sono risultati presentare un tasso di risposta pari al 73,1% alla fine del ciclo di induzione e pari al 65% a 36 mesi di follow up con un tasso di progressione della malattia pari al 15,4%.
I limiti di questo studio sono rappresentati dal piccolo numero di pazienti selezionati in un unico centro e dalla mancanza di un braccio di controllo. Tuttavia, i risultati positivi di questo studio come proof of concept insieme ai dati di un'altra sperimentazione clinica sul dispositivo EMDA®-MMC come terapia di seconda linea in pazienti non responsivi a BCG, incoraggiano ad approfondire questa tecnologia di somministrazione per migliorarne l’outcome.

Nel campo delle strategie terapeutiche alternative alla cistectomia radicale, il trattamento con il dispositivo EMDA®-MMC sembra essere una sicura ed efficace cura in pazienti affetti da HGNMIBC ad alto rischio di invasività e refrattari a BCG. Studi multicentrici con un maggiore numero di pazienti e un più lungo follow-up sarebbero auspicabili al fine di confermare le potenzialità di EMDA®-MMC, una tecnologia con un rapporto rischio-beneficio positivo e costi ridotti rispetto ad altri trattamenti basati su dispositivi già consolidati.     

    Parole chiave: iontoforesi; Mitomicina C; carcinoma della vescica.     

    Conflitto d’interesse: Nessuno.     

    Riferimento bibliografico:

Racioppi M et al. ElectroMotive drug administration (EMDA) of Mitomycin C as first-line salvage therapy in high risk “BCG failure” non muscle invasive bladder cancer: 3 years follow-up outcomes. BMC Cancer 2018;18:1224. https://doi.org/10.1186/s12885-018-5134-7

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