Sindrome mano-piede da chemioterapia: criteri di identificazione e trattamento

I farmaci più comunemente associati all'HFS sono la doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), il docetaxel e le fluoropirimidine come il 5-fluorouracile (5-FU) per via endovenosa, la capecitabina (profarmaco orale del 5-FU) e l'S-1.

I sintomi clinici si correlano con l'esposizione ripetuta e diminuiscono dopo l'interruzione del farmaco. I farmaci che vengono somministrati con un programma di dosaggio continuo, come l'infusione di 5-FU, o i farmaci che mantengono livelli sierici elevati, come la capecitabina e il PLD, sono associati a un aumentato rischio di HFS rispetto alla somministrazione in bolo o a forme non incapsulate dello stesso farmaco (1). Sebbene l'HFS non sia considerata pericolosa per la vita, può essere dolorosa, interferire con le attività quotidiane del paziente e compromettere la sua qualità della vita.

I sintomi

La HFS è Inizialmente caratterizzata da intorpidimento palmo-plantare, formicolio o dolore bruciante. Questi sintomi di solito coincidono con un eritema nettamente delimitato con o senza edema, screpolature o desquamazione. Negli stadi avanzati possono verificarsi vesciche e ulcerazioni. 

Le parti laterali e i cuscinetti adiposi distali dei palmi delle mani tendono ad essere colpiti prima della pianta dei piedi. Negli individui con pelle nera la SB può presentarsi come iperpigmentazione maculare invece che come eritema (1). I sintomi possono variare da relativamente indolori a gravemente dolorosi. Inoltre, la perdita della qualità delle impronte digitali dovuta all'HFS può porre i pazienti che viaggiano all'estero in notevoli difficoltà.

Diagnosi e grading 

La gravità dell'HFS viene definita con l'ispezione visiva dei palmi delle mani e delle piante dei piedi e valutando la presenza/assenza di dolore e di compromissione funzionale. 

La scala più comunemente utilizzata è quella del National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI CTC), che definisce tre gradi di HFS (2):

Grado 1 - alterazioni cutanee minime (eritema, edema o ipercheratosi) senza dolore; 

Grado 2 alterazioni della pelle (scrostamento, vesciche, sanguinamento, ragadi, edema o ipercheratosi) con dolore, limitazione delle attività strumentali della vita quotidiana; 

Grado 3 come gravi alterazioni della pelle (esfoliazione, vesciche, sanguinamento, ragadi, edema o ipercheratosi) e dolore, limitanti le attività autonome della vita quotidiana.  

Fluoropirimidine e HFS

Incidenza - Le fluoropirimidine (5-FU per via endovenosa, capecitabina e S-1) sono ampiamente utilizzate per il trattamento di molti tipi di tumori solidi (per es. colon-retto, stomaco, pancreas, esofago, mammella, capo-collo) con risultati di efficacia comparabili, ma con profili di tossicità distinti in particolare per HFS. L'incidenza di HFS di qualsiasi grado per 5-FU per via endovenosa negli studi di fase 3 varia tra il 2,6% e il 18%; capecitabina è associata a tassi di HFS di qualsiasi grado compresi tra il 22% e il 77%; S-1 ha un'incidenza che va dal 5,4% al 45% (1). La capecitabina è associata alla più alta incidenza di HFS di grado 3 che è riportata fino al 28% dei pazienti (3).

Meccanismo d’azione – Il meccanismo dell'HFS indotto dalle fluoropirimidine sembra essere correlato all'accumulo di metaboliti del 5-FU nella pelle. Per la capecitabina, si ipotizza che elevate concentrazioni cutanee di uno degli enzimi che la scindono nel 5-FU attivo, la timidina fosforilasi, provochino la generazione di alte concentrazioni tossiche e localizzate di 5-FU. In coerenza con questa ipotesi, si è scoperto che la timidina fosforilasi è più concentrata nei palmi che in altre aree cutanee. Inoltre, la capecitabina e i suoi prodotti di degradazione sembra che attivino direttamente o indirettamente le vie infiammatorie della cicloossigenasi-2 (COX-2).

Gestione della HFS

Prima del trattamento con un agente chemioterapico che può causare HFS, è necessario trattare le condizioni cutanee preesistenti delle mani e dei piedi e i pazienti devono essere istruiti sulle misure preventive per ridurre lo stress sulle aree cutanee, che includono: la riduzione dell'attrito della pelle indossando abiti e scarpe larghi, evitare il calore, l'uso di emollienti e creme (evitando l'eccessivo sfregamento di mani e piedi) e una rapida attenzione a eventuali erosioni cutanee che possono predisporre all'infezione.

L'uso profilattico di creme a base di urea ha dimostrato risultati non coerenti nel ridurre l'incidenza di HFS.

L'inibizione della COX-2 si è dimostrata efficace per la prevenzione dell'HFS riducendone l’incidenza del 50% (4). Un esito coerente con l’ipotesi secondo cui la capecitabina e i suoi metaboliti inducono l'infiammazione mediata dalla COX-2.

L'interruzione del trattamento o la modifica della dose è la strategia più efficace per ridurre i sintomi correlati all'HFS indotta dalla chemioterapia, in particolare per l'HFS di grado da moderato a grave, ma è un risultato indesiderabile che può influire sui risultati di efficacia della terapia anto-neoplastica.

Il Trial D-TORCH 

D-TORCH è un trial clinico randomizzato progettato per valutare l'efficacia del diclofenac topico 1% (da banco) nella prevenzione della HFS indotta da capecitabina (5). 

I risultati sorprendenti sono stati presentati al congresso dell’American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2023 e hanno confermato l’efficacia di un gel di diclofenac nel ridurre l'incidenza di HFS di 130 soggetti affetti da tumore della mammella o del tratto gastrointestinale, sia maschi sia femmine. L'incidenza di HFS di grado > 2 è stata del 3,8% nel braccio diclofenac rispetto al 15% nel braccio placebo (P=0,003). Le riduzioni della dose di capecitabina sono state meno frequenti nel braccio diclofenac (3,8%) vs placebo (15%) (P=0,002).  

Sono risultati che supportano il diclofenac topico come nuovo standard di cura per la prevenzione della HFS associata a capecitabina.