Sicurezza ed efficacia di bevacizumab in aggiunta alla chemioterapia standard in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule dopo progressione di malattia


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Sicurezza ed efficacia di bevacizumab in aggiunta alla chemioterapia standard in pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule dopo progressione di malattia. Risultati dello studio clinico randomizzato AvaALL

A cura della Dott.ssa Emanuela Salvatorelli

Analisi retrospettive dimostrano che il trattamento continuo con bevacizumab dopo terapia di induzione è in grado di aumentare la sopravvivenza di pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule (NSCLC). Lo studio di fase 2 randomizzato, WJOG 5910L, ha dimostrato che bevacizumab aumenta, anche se non significativamente, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Inoltre, l’analisi osservazionale ARIES (Avastin Registry: Investigation of Effectiveness and Safety) ha dimostrato che bevacizumab somministrato dopo progressione di malattia, prolungava la OS di pazienti con tumore metastatico del colon-retto. Questi dati sono stati confermati anche dallo studio clinico di fase 3 ML18147 open-label. Infine, lo studio clinico di fase 3 TANIA ha dimostrato un aumento della PFS con bevacizumab più chemioterapia rispetto a chemioterapia da sola, in pazienti con tumori della mammella.

In questo lavoro, gli autori riportano i risultati dello studio clinico open-label, randomizzato di fase 3b AvaALL (Avastin in All Lines Lung) in termini di efficacia e sicurezza di bevacizumab in pazienti con NSCLC avanzato dopo progressione di malattia, e successivamente trattati con terapia di mantenimento con bevacizumab.

Nello studio clinico AvaALL gli autori hanno confrontato la chemioterapia standard (SOC, standard-of-care chemotherapy) con o senza bevacizumab dopo progressione di malattia in pazienti con NSCLC avanzato e non squamoso. In 123 centri, tra giugno 2011 e gennaio 2015, sono stati randomizzati 485 pazienti (245 per bevacizumab e 240 per SOC), di cui 243 sono stati trattati con bevacizumab e 232 con SOC. Dopo la prima progressione, i pazienti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere chemioterapie di seconda linea con o senza bevacizumab (7.5 o 15 mg/kg ogni 21 giorni). Alla seconda e terza progressione di malattia, ai pazienti che avevano ricevuto bevacizumab veniva somministrata chemioterapia con o senza bevacizumab; per quelli che avevano ricevuto chemioterapia veniva somministrata solo SOC. Dopo la terza progressione, il bevacizumab era somministrato fino a discrezione del medico, a comparsa di gravi tossicità o a ritiro del consenso informato da parte del paziente stesso. La dose di bevacizumab era sempre la stessa per tutte le linee di trattamento. L'obiettivo primario era la valutazione della OS dopo prima progressione con bevacizumab rispetto a solo SOC. Gli obiettivi secondari includevano: i) PFS dalla randomizzazione dei pazienti alla prima progressione fino alla seconda (PFS2) e alla terza progressione (PFS3); ii) il tempo alla progressione (TTP) dalla randomizzazione alla prima progressione fino alla seconda (TTP2) e alla terza progressione (TTP3); e iii) la sicurezza. La OS è stata definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima progressione fino alla data di morte. La PFS è stata definita come il tempo dalla randomizzazione fino a progressione o morte, e il TTP come il tempo dalla randomizzazione fino a progressione del tumore. Gli eventi avversi (AEs) sono stati valutati e classificati secondo il National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Adverse Events, versione 4.0. Gli ultimi dati dello studio risalgono al 24 giugno 2016. La prima analisi era stata eseguita 60 mesi dopo l'arruolamento del primo paziente e il database includeva 387 eventi di OS. La mediana di OS risultava maggiore con bevacizumab più SOC rispetto a solo SOC, anche se la differenza non era statisticamente significativa (11.9  vs 10.2 mesi, rispettivamente; HR 0.84; P=0.104). Analisi per sottogruppi hanno dimostrato risultati simili, tranne che per pazienti non-fumatori o pazienti con età >75 anni. La mediana di OS non variava in base alla dose di bevacizumab: 11.4 vs 10.2 mesi per 7.5 mg/kg bevacizumab vs solo SOC o 12.6 vs 10.2 mesi per 15 mg/kg bevacizumab vs solo SOC. La mediana di PFS2 era solo numericamente maggiore con bevacizumab più SOC rispetto a solo SOC (5.5 vs 4.0 mesi, rispettivamente; HR 0.83; P=0.06). Anche in questo caso, analisi di sottogruppi avevano dimostrato risultati simili, tranne che per pazienti con performance status (ECOG PS) di 2 o pazienti non-fumatori. Un aumento significativo è stato dimostrato per PFS3, TTP2 e TTP3 con bevacizumab vs solo SOC. In termini di sicurezza non sono stati identificati nuovi eventi avversi. Quelli di particolare interesse di grado 3/4 erano più frequenti nel gruppo con bevacizumab più SOC rispetto a solo SOC (48.6% vs 27.2% e 76.5% vs 60.3%, rispettivamente). Sedici pazienti trattati con bevacizumab (6.6%) e 12 pazienti trattati con SOC (5.2%) avevano presentato AEs di grado 5 associati al trattamento. AvaALL è stato il primo studio randomizzato di fase 3 in grado di valutare bevacizumab nell’ambito di più linee di trattamento in pazienti con NSCLC dopo progressione. L'endpoint primario come definito dal protocollo non è stato raggiunto, tuttavia, è stato osservato un miglioramento della OS con bevacizumab rispetto a SOC. La terapia continua con bevacizumab dopo la prima progressione migliorava significativamente PFS3 (ma non PFS2), TTP2 e TTP3. I risultati sull’aumento solo numerico di PFS2 e i dati sulle analisi dei sottogruppi sono in linea con quelli riportati dallo studio clinico WJOG 5910L. In particolare, bisogna considerare che nei sottogruppi, i pazienti non-fumatori presentavano un profilo tumorale diverso a quello dei fumatori, e ciò può aver influenzato la risposta al trattamento. Inoltre, pazienti >75 anni e quelli con un ECOG PS più alto erano potenzialmente più sensibili alla comparsa di AEs. Tutti questi sottogruppi comunque includevano un numero ridotto di pazienti e pertanto non hanno fornito conclusioni definitive. Non sono stati riportati AEs inattesi, se non un maggior numero di eventi di almeno grado 3 con bevacizumab rispetto a solo SOC, e questo è in linea con studi precedenti. Gli autori infine sottolineano il fatto che dall’avvio dello studio AvaALL al momento dei loro risultati, il panorama farmacologico delle terapie di seconda linea è fortemente cambiato. Ad esempio sono stati approvati i farmaci inibitori del checkpoint per il trattamento di NSCLC localmente avanzato o metastatico dopo progressione della malattia successivamente a chemioterapia contenente platino. Questi nuovi agenti hanno sostituito il pemetrexed e il docetaxel in seconda linea, e addirittura erlotinib non è più raccomandato in questo setting clinico. Pertanto il gruppo di controllo dello studio AvaALL è da considerarsi ormai superato.

In conclusione lo studio AvaALL non ha dimostrato benefici significativi a favore di bevacizumab dopo progressione di malattia in pazienti con NSCLC, ma gli autori hanno comunque riportato un aumento della sua efficacia e hanno confermato il suo profilo di sicurezza.

Riferimento Bibliografico: Gridelli C, de Castro Carpeno J, Dingemans AC, Griesinger F, Grossi F, Langer C, Ohe Y, Syrigos K, Thatcher N, Das-Gupta A, Truman M, Donica M, Smoljanovic V, Bennouna J. Safety and Efficacy of Bevacizumab Plus Standard-of-Care Treatment Beyond Disease Progression in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The AvaALL Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Dec 1;4(12):e183486.

Parole chiave: bevacizumab, carcinoma polmonare non a piccole cellule, terapia standard.

Conflitto di interesse: Lo studio è stato supportato da F. Hoffmann-La Roche Ltd.; inoltre, gli autori dichiarano di avere conflitti di interesse.

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