Sicurezza ed efficacia del dimetilfumarato nella sclerosi multipla: uno studio italiano, multicentrico, nel mondo reale


  • Notizie Mediche - VDA Net
L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano L'accesso ai contenuti di questo sito è riservato agli operatori del settore sanitario italiano

SIF Societa' Italiana di Farmacologia

Sicurezza ed efficacia del dimetilfumarato nella sclerosi multipla: uno studio italiano, multicentrico, nel mondo reale

A cura del Dott. Andrea Ballerini

Il dimetilfumarato a rilascio ritardato (DMF) è un farmaco orale approvato per la sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS). Due ampi studi clinici randomizzati e controllati di fase III hanno dimostrato la sua efficacia clinica, valutata come riduzione del tasso di recidiva, riduzione del peggioramento della disabilità e delle lesioni valutate con risonanza magnetica (MRI). Lo studio CONFIRM comprendeva sia glatiramer acetato (GA) come comparatore attivo che il placebo, e un'analisi post hoc ha mostrato che nell’arco di 24 mesi di trattamento il DMF era superiore al GA nel ridurre il numero di lesioni iperintense in T2 nuove o ingrandite.

Il DMF esercita effetti pleiotropici con proprietà antiossidanti, citoprotettive e immunomodulatorie. Un modello preclinico di sclerosi multipla ha dimostrato che il DMF attiva la via antiossidante del pathway di Nrf2. Il DMF modula anche la risposta immunitaria riducendo i livelli di cellule T, in particolare riducendo il numero di cellule di memoria e aumentando i linfociti naïve. Questo farmaco è raramente associato a eventi avversi gravi, come infezioni opportunistiche, ma sono stati segnalati cinque casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) su 271.000 pazienti trattati in assenza di precedente esposizione a natalizumab.

Gli eventi collaterali gastrointestinali sono gli effetti collaterali più frequenti. Il tasso di interruzione negli studi clinici è stato del 12-16% dei casi, con gli effetti collaterali GI come principale motivo di interruzione, che rappresentano circa il 9% delle coorti di studi clinici.

Sebbene gli studi clinici di fase III abbiano dimostrato l'efficacia e la sicurezza del dimetilfumarato (DMF) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente (RRMS), i dati su pazienti trattati al di fuori degli studi clinici sono ancora scarsi. I dati della pratica clinica possono aiutare a identificare i pazienti candidati per la terapia DMF e ridurre il potenziale pregiudizio dovuto alla selezione dei pazienti reclutati nel corso di studi clinici controllati.

Questo lavoro riporta uno studio post-marketing indipendente, multicentrico e retrospettivo. Sono stati analizzati retrospettivamente i dati di pazienti con RRMS visitati in ambulatori di centri specialisti nel curare la sclerosi multipla (Ospedale S. Andrea, Ospedale S. Camillo-Forlanini, Policlinico Umberto I, Policlinico "A. Gemelli", Policlinico Tor Vergata, Ospedale S. Filippo Neri, Roma, IRCCS Neuromed, Pozzilli) e trattati con DMF. I dati clinici e di RMN sono stati raccolti da ciascun centro seguendo il piano di monitoraggio della terapia e le linee guida ospedaliere.
I dati sono stati raccolti dopo che lo studio è stato approvato dai comitati etici locali ed il consenso informato è stato ottenuto da ciascun partecipante. Questo studio è stato condotto in conformità con le leggi nazionali specifiche e gli standard etici stabiliti nella Dichiarazione di Helsinki.

Sono stati considerati i dati dei pazienti con RRMS che hanno iniziato il DMF come primo trattamento (naïve) o che sono stati trattati in precedenze con altri farmaci modificanti la malattia (DMD). I pazienti inclusi sono stati sottoposti a una risonanza magnetica cerebrale al basale entro 3 mesi dall'inizio della terapia con DMF. Per valutare l'efficacia era stato stabilito un intervallo minimo di 3 mesi di persistenza del trattamento, basandosi su precedenti lavori che avevano mostrato il periodo necessario per vedere delle risposte cliniche e/o radiologiche.

Le visite cliniche di controllo sono state programmate almeno ogni 6 mesi dopo l'inizio del trattamento ed includevano la valutazione del punteggio di disabilità utilizzando il punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale). Ogni paziente è stato sottoposto a scansioni di risonanza magnetica cerebrali e del midollo spinale al basale e successivamente almeno ogni 12 mesi secondo procedure standardizzate.

Sono state inoltre eseguite visite non pianificate, esami di laboratorio e / o scansioni MRI in caso di recidiva o di qualsiasi altra condizione clinicamente rilevante.

Sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati attribuibili alla terapia farmacologica e gli esiti di efficacia clinica, valutati come tasso di recidive annualizzato (ARR), il numero di pazienti che hanno avuto una recidiva, il cambiamento medio nella scala EDSS ed il numero di pazienti con un peggioramento della disabilità. La presenza di recidiva era definita come qualsiasi nuovo sintomo neurologico, non associato a febbre o infezione, che si protraeva per almeno 24 ore e accompagnava a nuovi segni neurologici. Il peggioramento della disabilità era definito come un aumento di 1,5 punti della scala EDSS (se il punteggio EDSS al basale era 0), o un aumento di 1,0 punti (se il punteggio EDSS basale era

Attraverso un modello di rischio proporzionale di Cox stratificato per centro e includendo la durata del follow-up del singolo paziente, sono state studiate quali variabili di base erano associate all'attività clinica, espresse come almeno una recidiva o una progressione della disabilità confermata e con attività radiologica, definita come la comparsa di lesioni Gd + su immagini T1-pesate o nuove lesioni iperintense su immagini T2-pesate rispetto alla scansione iniziale. Come risultato dell'efficacia è stato inoltre valutata la proporzione di pazienti che hanno mantenuto, dopo 12 e 18 mesi di trattamento lo stato di NEDA-3. Il NEDA-3 è una misura combinata definita come assenza di recidive cliniche, di peggioramento della disabilità e dell’attività radiologica.

Nell’analisi statistica, tutti i valori di p a due code

Da ottobre 2012 a febbraio 2017 (chiusura del database al 31 marzo 2017) sono stati trattati con DMF 1089 pazienti. Tutti i pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di DMF sono stati inclusi nell'analisi sulla sicurezza del trattamento. Sono invece stati considerati 1005 pazienti eleggibili per
l'analisi di efficacia perché sono stati esclusi 72 pazienti che sono stati trattati per meno di 3 mesi e altri 12 pazienti perché persi durante il follow-up.

In totale, 764 partecipanti (70,2%) erano donne. L'età media e la durata della malattia media erano
38.92 (range 17-70) e 9.59 (range 0-40) anni, rispettivamente. Il punteggio medio EDSS era 1.95 (range 0-6). Il tasso di recidiva durante l'anno prima di iniziare il trattamento con DMF era 0,55 (range 0-3). La RMN cerebrale e midollare di base documentava una media di 0,67 (0-10) lesioni positive al Gd. La durata mediana dell'esposizione al DMF è stata di 17,1 ± 8,2 mesi (intervallo 25- 75 ° percentile di 10,6-21 mesi).

Dei trattati, 331 pazienti (30,4%) erano naïve al trattamento, mentre dei rimanenti pazienti 580 usavano farmaci ad autoiniezione, 102 farmaci orali, 64 il natalizumab e 12 altri trattamenti. I motivi principali per l'interruzione dei precedenti trattamenti erano la scarsa tollerabilità (n = 385; 35,4%) e la mancanza di efficacia (n = 247; 23,6%).

Ottantatré pazienti sono passati alla terapia con DMF per motivi di sicurezza, tra i quali 64 pazienti trattati con natalizumab ed aventi anticorpi anti-virus John Cunningham (JCV). Prima di iniziare il DMF tutti i pazienti precedentemente trattati con natalizumab o fingolimod hanno effettuato un periodo di washout compreso tra 8 e 16 settimane.

Dei pazienti arruolati, il 54,4% (592 pazienti) non aveva avuto ricadute nell’anno precedente. Tra i pazienti senza ricaduta, 492 erano parte del gruppo switcher (il 64,9% del gruppo switcher) e 100 erano naïve al trattamento (il 30,2% del gruppo naïve).

Durante il periodo di osservazione, 210 pazienti (19,2%) hanno smesso di assumere il DMF con causa principale la mancanza di tollerabilità osservata in 103 pazienti (9,5%). Di questi pazienti, 83 (7,6%) hanno sospeso il DMF a causa dei sintomi gastrointestinali, 18 (1,7%) a causa di flushing e due (0,2%) per scarsa compliance. Sessantatré pazienti (5,8%) hanno interrotto per mancanza di efficacia clinica e / o radiologica. Nei restanti pazienti che hanno interrotto la terapia, 32 (2,9%) pazienti hanno sospeso il DMF per un evento avverso e 12 (1,1%) per la della pianificazione della gravidanza. Tra i pazienti che hanno interrotto il trattamento con DMF, il 47,6% lo ha interrotto nei primi 6 mesi dall’inizio del trattamento.

Il flushing è stato l’effetto collaterale più frequente, riportato almeno una volta dal 45,5% dei pazienti. Dalle analisi è risultato associato al sesso femminile (hazard ratio (HR) 1,96; p

La linfopenia è insorta dopo 9,8 ± 6,8 mesi di trattamento con DMF e ha costretto 25 (2,5%) pazienti ad interrompere la terapia (per persistente linfopenia di III grado).

In un'analisi di regressione logistica comprendente le caratteristiche di base dei pazienti, la linfopenia è stata associata all'età avanzata (HR 1,06; IC 95% 1.04-1.08; p

Durante il periodo di osservazione non si sono verificati eventi avversi importanti o infezioni opportunistiche potenzialmente associabili a terapie agenti sul sistema immunitario.
Durante il follow-up, 88 pazienti hanno presentato almeno una recidiva, con un tasso di ARR di 0,13 ± 0,63. Il tempo medio alla prima recidiva era di 9.7 ± 5.9 mesi con 61% delle prime recidive avvenute 6 mesi dopo l'inizio della terapia con DMF. L'insorgenza di almeno una recidiva durante il trattamento con DMF era associata all'età più giovane (HR 0,97, IC 95% 0,94-0,99, p = 0,02), un punteggio di EDSS più alto (HR 1,26, IC 95% 1,08-1,45; p = 0,0029), la presenza di due o più recidive nell'anno precedente (HR 2,18; IC 95% 1,07-4,45; p = 0,032) e una precedente esposizione a farmaci agenti sulla patologia (HR 2,76; IC 95% 1,50-5,07; p = 0,001).

La progressione media della patologia valutata dal punteggio EDSS ha mostrato cambiamenti di 0,08 ± 0,44 all'anno ed è stato riportato in 71 (7,0%) pazienti un peggioramento della disabilità, confermato a 6 mesi. La progressione della disabilità è stata associata ad un punteggio di EDSS di base più alto (HR 1,51, IC 95% 1,31-1,73, p

Al follow-up, 181 (18,0%) pazienti presentavano attività radiologica, definita come la comparsa di nuove lesioni positive al Gd o valutate alla scansione in T2 / FLAIR rispetto alla baseline.

La presenza di attività della patologia valutata con la risonanza magnetica durante il trattamento con DMF era associata a pazienti di età più giovane (HR 0,96, IC 95% 0,94-0,98, p

La percentuale di pazienti che hanno mantenuto lo stato di assenza di evidenze di patologia attiva (NEDA-3) a 12 e 18 mesi erano rispettivamente 76% (N = 809) e 59% (N = 596).

I risultati dello studio confermano il profilo di sicurezza del DMF mostrato in precedenti studi clinici e dimostrando che il farmaco sembra essere più efficace in pazienti naïve al trattamento e con attività della malattia da bassa a moderata.

Sebbene lo studio abbia incluso dati clinici e radiologici di pazienti valutati in cliniche ambulatoriali specializzate nella cura della sclerosi multipla, non si possono escludere bias dovuti alla natura retrospettiva dello studio ed alle caratteristiche della popolazione considerata. La risonanza magnetica è stata eseguita in diversi siti senza una lettura dei dati centralizzata e, anche se i dati dell'EDSS sono stati raccolti almeno ogni 6 mesi, non è possibile escludere un certo grado di variabilità tra centri nel numero di visite cliniche effettuate nel corso di un anno e quanto tale variabilità possa avere influenzato i risultati.

Questo studio multicentrico e retrospettivo conferma la sicurezza e l'efficacia del dimetilfumarato (DMF) nella pratica clinica, usando un grande registro post-marketing di pazienti con sclerosi multipla recidivante remittente. Il motivo principale per l'interruzione del trattamento era la mancanza di tollerabilità, principalmente a causa di sintomi gastrointestinali.

Parole chiave:

Dimetil Fumarato, Sclerosi Multipla, Efficacia, Sicurezza, Studio Multicentrico. Conflitto di interessi:
Non sono state utilizzate fonti di finanziamento per condurre questo studio o preparare questo manoscritto.

Gli autori hanno segnalato alla rivista potenziali conflitti d’interesse con lo studio eseguito.
Riferimenti bibliografici:

Mirabella M, Prosperini L, Lucchini M, Boffa L, Borriello G, Buscarinu MC, Centonze D, Cortese A, De Fino C, De Giglio L, Elia G, Fantozzi R, Ferraro E, Francia A, Galgani S, Gasperini C, Haggiag S, Landi D, Marfia GA, Millefiorini E, Monteleone F, Nociti V, Salvetti M, Sgarlata E, Pozzilli C.

Safety and Efficacy of Dimethyl Fumarate in Multiple Sclerosis: An Italian, Multicenter, Real- World Study.

CNS Drugs. 2018 Oct;32(10):963-970. doi: 10.1007/s40263-018-0543-3. PMID: 30022464
- Scarica il documento completo in formato PDF