Si dice in Villa - Le agenzie regolatorie hanno un occhio diverso per farmaci e vaccini

  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Attualità mediche
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di Roberta Villa

 

Nella lunga tempesta che agita il mare di incertezza di questa pandemia, è difficile tenere saldo il timone. È arduo per i cittadini sempre più confusi, per noi che la dobbiamo raccontare, per i politici che la devono governare, per i medici e gli altri operatori che la devono arginare, per gli scienziati a cui chiediamo le rilevazioni in base alle quali stabilire la rotta. Si parla troppo poco, però del ruolo delle agenzie regolatorie dei medicinali, nonostante l’enorme potere che hanno tra le mani e l’impegno straordinario che hanno dovuto riversare nella valutazione in corsa (la cosiddetta “rolling review”) degli strumenti più importanti per restare a galla.

Sui vaccini hanno fatto nel complesso un ottimo lavoro, “bruciando i tempi senza bruciare le tappe”, dando il via libera il prima possibile a prodotti senza i quali il carico di questa pandemia sarebbe stato sicuramente molto più alto, ma senza cedere mai rispetto ai criteri prestabiliti, così da fermare anche candidati che non rispondevano agli standard previsti o non erano in grado di garantirli. In Europa, per esempio, sembra non riuscire ad andare avanti il processo di autorizzazione del russo Sputnik, in attesa dei dati mancanti nei dossier finora sottoposti. A chi sospetta che in ballo ci siano anche ragioni politiche, va ricordato che non ha avuto maggiore fortuna, anzi, si è arresa davanti alle richieste dell’agenzia anche l’azienda tedesca Curevac, sul cui vaccino a mRNA il governo di Angela Merkel aveva puntato circa 300 milioni di dollari. In questo credo si possa dire che l’Agenzia abbia dimostrato una certa indipendenza, complice anche la presenza di più valide alternative. Anche la Food and Drug Administration statunitense, da parte sua, non ha autorizzato il vaccino di Astrazeneca perché non convinta della qualità dei dati provenienti dai primi studi, ma sulla decisione potrebbe avere influito anche il fatto di disporre di una sufficiente quantità di altri prodotti realizzati sul suolo americano. In una situazione di emergenza come quella che si prolunga da due anni, un uovo oggi può essere meglio che una gallina domani, ma essendo arrivati per primi vaccini di straordinaria efficacia e sicurezza come quelli di Pfizer e Moderna, se vogliamo, la gallina, il benchmark con cui confrontare gli altri non era favorevole ai più ritardatari.

Con i farmaci le cose sono andate molto diversamente. I grandi trial organizzati dall’Organizzazione mondiale della sanità hanno via via bocciato interferone e antivirali efficaci contro HIV, idrossiclorochina e interferone. Altri hanno scartato ivermectina, vitamina D e azitromicina. Si sono salvati i prodotti in grado di ridurre le peggiori conseguenze dell’infezione, quando questa procede verso forme più gravi: dexametasone per frenare l’infiammazione polmonare, tocilizumab e altri antagonisti dell’interleuchina 6 per bloccare la tempesta citochinica, eparina a basso peso molecolare per evitare le complicazioni trombotiche. Tutti strumenti utilissimi per abbreviare i tempi di ricovero e ridurre il numero di vittime nelle forme più gravi, ma per ora nessun game changer in grado di cambiare rotta all’andamento della pandemia.

Eppure ottenere l’autorizzazione per un vaccino è molto più difficile. Si può ben dire che la valutazione di famaci e vaccini usa sempre due pesi e due misure. Ai vaccini, che devono essere somministrati a intere popolazioni mediamente sane, si chiede molto di più: l’asticella degli effetti collaterali che si possono accettare e dell’efficacia che si chiede perché passino l’esame è posta molto più in alto rispetto ai medicinali, rivolti a persone che stanno male, in cui quindi il rapporto tra rischi e benefici è in partenza a vantaggio del farmaco, soprattutto se ci sono poche alternative.

E in effetti nei confronti dei farmaci le agenzie sono state molto più di manica larga. Già il primo maggio del 2020, nel pieno della prima ondata pandemica, la Food and Drug Administration statunitense ha autorizzato in emergenza remdesivir, il primo antivirale che in fase 3 sembrava dare qualche risultato sui pazienti con forme gravi ricoverati in ospedale: una ripresa più veloce in chi sopravviveva, un vantaggio in termini di mortalità poco significativo. Qualche mese dopo, il medicinale riceveva dallo stesso ente americano e su queste stesse basi una piena autorizzazione, non senza qualche polemica. La rivista Science accolse la notizia con un titolo esplicito: “The ‘very, very bad look' of remdesivir, the first FDA-approved COVID-19 drug”.  L’articolo riepiloga i risultati deludenti dati dalle infusioni del farmaco in una serie di studi successivi e critica aspramente FDA per un’approvazione concessa senza aver nemmeno consultato il comitato di esperti. Sottolinea inoltre che la Commissione europea aveva negoziato con Gilead, l’azienda che lo produce, la prenotazione di 500.000 cicli del farmaco da fornire nei sei mesi successivi per un totale di 1,2 miliardi di dollari. L’accordo era stato firmato prima che fossero resi pubblici i risultati deludenti dello studio Solidarity condotto dall’Organizzazione mondiale della sanità, di cui la farmaceutica era però già al corrente da diversi giorni.

Poi sono arrivati gli anticorpi monoclonali diretti contro il virus. Anche qui, alcune scelte da parte delle agenzie sono state poco chiare, e quelle dei governi lo sono state ancora meno. Una volta accertato che le infusioni di questi prodotti peggioravano le condizioni di chi aveva già sviluppato una risposta immunitaria ed era ricoverato in ospedale, si è provato ad anticiparne l’uso ai primi giorni dopo la diagnosi. In questo modo la platea dei possibili pazienti da trattare si ampliava moltissimo, a tutti coloro che si infettavano e per età o comorbidità potevano essere considerati a rischio. Questi dovevano essere portati fuori casa nel momento di maggiore contagiosità, trovare posto in ospedale dove personale specializzato doveva infondere il prodotto, al costo di alcune migliaia di euro, e, dopo un periodo di osservazione, rimandati a casa. Tutto questo sebbene i risultati dei trial, anche qui, non dessero risultati eclatanti, soprattutto per l’unico prodotto proposto da solo, e non in associazione ad altri, bamlanivimab. In Italia però, grazie a pressioni esterne e al supporto di parte della stampa, si diffuse la narrazione secondo cui AIFA avrebbe rifiutato il dono di un farmaco “salvavita”. L’agenzia provò a difendersi, sottolineando, tra l’altro che “Gli anticorpi monoclonali necessitano di un’approvazione europea, mentre l’azienda Eli Lilly ha proposto una procedura di approvazione del farmaco in deroga a tali procedure. EMA ha espresso un giudizio assai cauto sulle possibilità di approvare il Bamlanivimab sulla base dello studio di fase 2 che evidenziava benefici moderati e ha richiesto ulteriori dati a supporto”.

Il 6 febbraio 2021, quando ormai era chiaro che la monoterapia era del tutto inefficace, con un colpo di mano un decreto autorizzò la temporanea  distribuzione  dei  medicinali  a  base  di  anticorpi monoclonali, soli e in associazione, per  il  trattamento   di   COVID-19,   sebbene privi   di   una autorizzazione all'immissione in commercio nel territorio  europeo  e nazionale, sfruttando una clausola pensata anni prima in vista di una possibile guerra batteriologica. Pochi mesi dopo AIFA revocherà l’autorizzazione all’uso del bamlanivimab da solo. L’utilizzo degli altri, che invece ravvisavano una qualche efficacia, restò in Italia come altrove, sempre inferiore al previsto, a causa delle difficoltà logistiche che comportano. L’ingente spesa che hanno comportato li vede purtroppo, in gran parte d’Italia, giacere in frigorifero.

La speranza di questi giorni è riposta invece in farmaci che, grazie alla loro somministrazione per via orale, permettono di evitare costi, disagi e rischi legati alle infusioni endovenose. Il prezzo di un ciclo completo, intorno ai 500 dollari, è sicuramente inferiore a quello degli anticorpi monoclonali. Eppure anche nel caso di molnupiravir (l’antivirale di Merck) e di paxlovid (quello di Pfizer), le agenzie sembrano avere un approccio meno rigoroso di quello tenuto nella valutazione dei vaccini.

Molnupiravir è stato autorizzato per la prima volta nel Regno Unito e poi raccomandato a stretta maggioranza (13 a 10) dal panel di esperti dell’FDA: dopo che per mesi, sulla base dei dati preliminari, era stata comunicata un’efficacia del 50% sui ricoveri, i dati definitivi la hanno abbattuta al 30%, mentre da più parti sono stati avanzati dubbi sulla sua sicurezza. Dopo aver fornito indicazioni sull’uso nel caso gli Stati membri volessero adottare il farmaco prima di un’autorizzazione europea, l’EMA ha ripreso in questi giorni la sua valutazione alla luce dei dati più recenti.

Ieri di nuovo EMA ha fornito indicazioni sull’uso di paxlovid, un inibitore delle proteasi che secondo Pfizer avrebbe un’altissima efficacia. Secondo uno studio di fase 2/3, il farmaco somministrato entro 5 giorni dalla comparsa dei sintomi, pur senza dare miglioramenti soggettivi rispetto al placebo, ridurrebbe dell’88% il rischio di ricovero e decesso. Speriamo che sia così, e non c’è ragione di dubitare dei dati forniti dall’azienda.

Ma a chi continua a ripetere: “Perché si parla tanto di vaccini e non di cure?”, io chiedo come mai ci convinciamo tanto facilmente di sicurezza ed efficacia di un farmaco prima di vederne i dati, mentre dubitiamo di vaccini su cui ormai abbiamo i dati relativi a centinaia di milioni di persone, sottoposti a peer review e pubblicati sulle più importanti riviste. Ad alterare la nostra percezione ci sono alcuni bias cognitivi, ma a livello di decisori vorremmo vedere scelte più oculate.