Si dice in Villa - I monoclonali, una protezione per chi non risponde al vaccino

  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Attualità mediche
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di Roberta Villa

Un piccolo studio condotto in Israele ha stimato, su un ristretto numero di pazienti, che circa il 40% dei casi gravi di covid-19 intercorsi nonostante la completa vaccinazione si verifica in persone immunocompromesse. Tra queste, soprattutto quelle in trattamento cronico con steroidi, in chemioterapia, trapiantate o in cura con farmaci anti CD20 come rituximab, usato spesso in oncologia, per esempio per la leucemia linfatica cronica. Un’altra ricerca più ampia portata avanti nel Regno Unito ha trovato nella stessa percentuale di pazienti con diverse forme di immunodepressione una risposta anticorpale inferiore alla norma. Indipendentemente dalla riproducibilità del dato esatto su popolazioni più ampie, è noto che una quota non trascurabile dei pazienti immunodepressi non mostra una risposta anticorpale nemmeno dopo aver ricevuto una dose addizionale di vaccino a RNA messaggero. Che fare per proteggerli, se nemmeno tre dosi servono?

In questa situazione di vulnerabilità si trovano milioni di persone in tutto il mondo, come ricorda in questi giorni un articolo su JAMA: incapaci di sviluppare una memoria immunologica tramite un’immunizzazione attiva, possono sperare solo in una protezione passiva, attraverso l’infusione di anticorpi contro SARS-CoV-2 provenienti dall’esterno e capaci di neutralizzare il virus in caso di contagio.

In tutto il mondo ci sono almeno 50 prodotti a base di anticorpi monoclonali rivolti contro SARS-CoV-2 in diverse fasi di sperimentazione, con diverse caratteristiche. Per questo occorre guardarsi dalla comunicazione mediatica che fa di tutta l’erba un fascio, soprattutto in Italia, dove questa variegata opzione terapeutica, con i suoi punti di forza e di debolezza, è diventata oggetto di una disputa politica e mediatica paradossale e talmente lontana dai dati scientifici obiettivi da essere paradigmatica del clima di post-verità in cui viviamo, come ho spiegato in questa stessa rubrica qualche settimana fa.

L’espressione “anticorpi monoclonali” descrive solo una tipologia di farmaci biologici: occorre fare un passo in più per capire se, quali, a quali dosi e in quali circostanze possono essere utili. Proprio in questi giorni, per esempio, il New England Journal of Medicine ha riportato gli ottimi risultati ottenuti nelle fasi precoci della malattia con sotrovimab, un anticorpo monoclonale ad ampio spettro prodotto da Vir e GSK, già da mesi sotto esame da parte delle autorità sanitarie europee.

Per ora, tuttavia, i prodotti di questo tipo già autorizzati a scopo terapeutico, non sono stati usati tanto quanto ci si sarebbe aspettati, in parte per la difficoltà di identificare i pazienti candidati al trattamento e prescrivere il farmaco nei brevissimi tempi richiesti perché abbiano una qualche efficacia, in parte per le difficoltà logistiche legate alla necessità di trasportare il malato di Covid-19 in ospedale o altra struttura idonea a effettuare l’infusione in condizioni protette.

Gli anticorpi monoclonali, tuttavia, non sono pensati solo come terapia precoce nei primi giorni dal contagio di una persona ad alto rischio, ma anche come profilassi dei contatti ad alto rischio di un paziente (post-esposizione) e come prevenzione sostitutiva alla vaccinazione (pre-esposizione) nei rarissimi casi in cui il vaccino non può essere somministrato per ragioni mediche e in quelli, meno rari, in cui, a causa di malattie o farmaci che deprimono in maniera importante il sistema immunitario, nemmeno tre dosi di vaccino riescono a indurre una risposta protettiva

Mentre per l’uso profilattico post-esposizione negli adulti e nei ragazzi sopra i 12 anni ad alto rischio, è stato autorizzato da FDA  (ma non in Europa) anche il cocktail di Eli- Lilly bamlanivimab ed etesevimab, l’uso pre-esposizione di supporto o in alternativa al vaccino, è per ora previsto solo con due prodotti.

Uno è quello per cui Astrazeneca ai primi di ottobre ha sottoposto all’FDA la richiesta di autorizzazione di emergenza: il cocktail di anticorpi tixagevimab e cilgavimab, ribattezzato Evusheld (in sigla AZD7442), che anche l’agenzia europea EMA sta attualmente valutando, per la prevenzione di Covid-19 negli adulti, oltre che dopo, anche pre-esposizione.

L’altro, oggetto di rolling review a scopo preventivo col nome di Ronapreve da parte dell’agenzia europea è il cocktail di Regeneron e Roche costituito da casirivimab e imdevimab. Già autorizzato e in uso in Europa e in Italia col nome di REGEN-COV come trattamento precoce nei soggetti a rischio di forme gravi di Covid-19 (come fu Donald Trump), nel Regno Unito ha già avuto il via libera anche come profilassi pre e post-esposizione.

Quali sono i limiti di questi trattamenti? Come già per l’uso terapeutico, un aspetto importante è senz’altro la via di somministrazione, sebbene anche l’infusione in vena, se programmata in un individuo sano, è gestibile più facilmente che in un paziente febbricitante e infetto. A scopo preventivo, tuttavia, il prodotto di Astrazeneca può essere somministrato anche in muscolo e quello di Regeneron è già stato utilizzato nei contatti esposti anche sottocute con buoni risultati.

Ciò che da sempre distingue l’immunizzazione passiva da quella attiva, indotta dalla vaccinazione, è anche la durata della protezione conferita dai due interventi: nel migliore dei casi una vaccinazione può conferire infatti un’immunità permanente, mentre gli anticorpi provenienti dall’esterno sono inevitabilmente soggetti a processi di degradazione.

Nel caso di Covid-19, tuttavia, da questo punto di vista, le distanze si accorciano: da un lato, infatti, ci sono sospetti sempre più fondati su un rapido calo dell’immunità indotta dai vaccini anti covid-19, soprattutto in base ai dati provenienti da Israele, che riguardano ormai tutte le fasce di età; dall’altro la tecnologia adottata dall’azienda anglosvedese sembra in grado di triplicare la permanenza del suo prodotto nel plasma, al punto che, secondo uno studio di farmacocinetica non ancora sottoposto a peer review,   potrebbe mantenere livelli sufficienti fino a un anno. Il cocktail Regeneron invece sembra richiedere un’infusione mensile.

Tutto ciò non deve far pensare che la somministrazione di un anticorpo monoclonale, per quanto efficace, duraturo e ad ampio spettro, possa sostituire la vaccinazione nella popolazione generale. Prima di tutto non sappiamo se il trattamento può essere ripetuto senza conseguenze e, nel caso, mantenendo la stessa efficacia. Inoltre la produzione dell’anticorpo da parte di linfociti B estratti dal sangue di pazienti guariti non è rapida, efficiente e trasferibile su larga scala come la sintesi dell’mRNA contenuto nel vaccino. Infine, non si può prescindere dai costi: Astrazeneca non si è ancora sbilanciata su quale potrebbe essere il prezzo del suo cocktail, ma quello di Regeneron costa 2.100$ per infusione, da ripetere ogni 4 settimane. Difficile pensare che per Evusheld, con un’efficacia del 77% nei confronti di un’infezione sintomatica, sia stabilito un prezzo che possa competere con i 20-25$ che consentono di proteggere un individuo oltre il 90% tramite un vaccino a RNA messaggero, già considerati una cifra impegnativa.

Gli anticorpi monoclonali hanno un posto importante nella prevenzione, soprattutto per la tutela dei più fragili tra i fragili, ma questo posto, almeno per ora, non è di certo il posto del vaccino.