SABCS 2022 – Coniugati anticorpo-farmaco, promesse e sfide nel trattamento del tumore mammario

“Questo argomento non ha certo bisogno di introduzioni” ha affermato Ian Krop, Yale Cancer Center, Yale School of Medicine, moderatore di una sessione educativa sui coniugati anticorpo-farmaco (ADC), confermando quanto sia vivace la discussione su questi farmaci che utilizzano un vettore o backbone (ovvero un anticorpo monoclonale mirato) per somministrare un carico o payload citotossico (es. induttori della rottura del doppio filamento [double strand, DS] del DNA, inibitori dei microtubuli, inibitori della topoisomerasi) direttamente alla cellula bersaglio. “Ritengo che abbiamo appena iniziato a comprendere il potenziale di questi farmaci. Abbiamo molto da imparare e ci sono diversi aspetti da chiarire” ha aggiunto.

Tecnologia, biologia e clinica: la storia finora

La prima approvazione della Food and Drug Administration (FDA) di trastuzumab emtansine (noto come T-DM1) per il tumore mammario metastatico HER2+ risale al 2013.

Il motivo del ritardo nello sviluppo di questi farmaci è la complessità del processo di progettazione e produzione degli ADC. “Si tratta di un puzzle con tre elementi, vettore, ponte o linker e carico; per creare una molecola efficace è necessario pensare a tutti e tre i componenti”, ha affermato Puja Sapra, di AstraZeneca. Ha descritto i diversi meccanismi d’azione degli ADC e l’importanza di scegliere con cura i componenti della molecola.

Dopo T-DM1, altri ADC sono stati approvati per il trattamento del tumore mammario e alcuni di essi sono ora lo standard di cura, come ha descritto Shanu Modi, del Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) e sacituzumab govitecan (SG) sono solo due di essi: SG ha dimostrato attività nel tumore mammario triplo negativo, mentre T-DXd è stato recentemente approvato dalla FDA come nuovo standard di cura per la malattia metastatica con bassi livelli di HER2.

“Sono in fase di sviluppo nuovi ADC basati su nuovi vettori anticorpali e non, con nuovi carichi e antigeni bersaglio non tumorali (cioè dello stroma tumorale o di cellule immunitarie)” ha aggiunto Modi. “Per far progredire il settore abbiamo bisogno di biomarcatori della risposta, sperimentazioni di sequenze di trattamento e comprendere la resistenza”, ha concluso.

Concludendo la sessione educativa, Leif Ellison, della Harvard Medical School, ha approfondito i meccanismi della resistenza agli ADC. “È probabile che siano diversi, dati i loro meccanismi sfaccettati. L’analisi sistematica dei distinti meccanismi degli ADC, abbinata all’analisi del materiale dei pazienti, accelererà lo sviluppo di nuovi ADC e combinazioni per superare la resistenza”, ha affermato.

Dalla teoria alla pratica

La seconda sessione orale del congresso SABCS 2022, interamente dedicata agli ADC, ha riportato i risultati di tre recenti studi, tutti sponsorizzati da Daiichi Sankyo/AstraZeneca.

Ian Krop, moderatore della sessione educativa sugli ADC, ha presentato i risultati primari dello studio di fase 3 DESTINY-Breast02 sull’uso di T-DXd in pazienti affette da tumore mammario HER2+ non resecabile e/o metastatico trattate precedentemente con T-DM1 (la maggior parte con 2 linee terapeutiche precedenti). T-DXd ha evidenziato un miglioramento della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) rispetto al trattamento scelto dal medico.

I risultati aggiornati dello studio di fase 3 DESTINY-Breast03, presentato da Sara A. Hurvitz dell’Università della California, Los Angeles, hanno riportato benefici significativi in termini di sopravvivenza complessiva e sopravvivenza libera da progressione per T-DXd, confermando l’uso di T-DXd come standard di cura di seconda linea per le pazienti affette da tumore mammario metastatico (metastatic breast cancer, mBC) HER2-positivo.

Infine, Aditya Bardia, della Harvard Medical School, ha presentato i risultati dello studio TRIO-US B-12 TALENT, i primi dati per T-DXd come terapia neoadiuvante in pazienti affette da tumore mammario HR+, con bassi livelli di HER2. “I dati rappresentano evidenze preliminari dell’attività clinica di T-DXd in questo quadro, fornendo inoltre le basi per gli studi sul tumore mammario allo stadio iniziale”, ha affermato Bardia.