SABCS 2021 — Il tamoxifene aumenta la segnalazione di sPI3K fino ad aumentare il rischio di tumore uterino nelle pazienti con tumore mammario

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Conclusioni

  • I tumori uterini che si sono sviluppati in pazienti trattate con tamoxifene presentavano meno mutazioni della via di PI3K e potrebbero essere state guidate dall’attivazione della via di PI3K indotta da tamoxifene (tumori uterini associati a tamoxifene [tamoxifen-associated uterine cancers, TA-UC]).
  • Negli studi preclinici, l’aumento dell’attivazione della via di PI3K è stato mitigato dal trattamento con l’inibitore di PI3K alpelisib.

Perché è importante

  • Il tamoxifene è ampiamente utilizzato nel trattamento adiuvante del tumore mammario positivo per il recettore degli estrogeni.
  • Un effetto avverso del tamoxifene è un aumento da 2 a 7 volte del rischio di tumore uterino (uterine cancer, UC) dopo 2-5 anni di trattamento.

Disegno dello studio

  • I ricercatori hanno eseguito il sequenziamento dell’intero esoma di 21 TA-UC (coorte di scoperta) e PCR digitale su goccioline (droplet digital PCR, ddPCR) di 40 TA-UC aggiuntivi (coorte di convalida) ottenute dallo studio TAMARISK.
  • Sono stati utilizzati modelli murini in vivo per studiare ulteriormente le vie molecolari di TA che potrebbero essere coinvolte nell’oncogenesi di TA-UC e per offrire informazioni meccanicistiche.
  • Finanziamento: Susan F. Smith Center for Women’s Cancers presso il Dana-Farber Cancer Institute.

Risultati principali

  • I TA-UC sono caratterizzati da una frequenza inferiore al previsto di mutazioni di PIK3CA (14% vs. 48% nei non–TA-UC) e di PIK3R1 (0% vs. 31%), due geni driver di CU altamente prevalenti nella via di PI3K.
  • I ricercatori hanno condotto studi in vivo sui topi e hanno dimostrato che il tamoxifene ha attivato la via di PI3K e ha aumentato la proliferazione cellulare nel normale tessuto uterino murino attraverso effetti paracrini ed autocrini, entrambi abrogati dall’inibitore di PI3K alpelisib.

Limiti

  • Numero ridotto di campioni di pazienti disponibili.
  • I campioni provenivano da tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina, che introduce difficoltà nella caratterizzazione genomica.

Il commento degli esperti

“Per le donne che assumono tamoxifene per il tumore mammario, potrebbe esserci la possibilità di usare un inibitore di PI3K per quelle che sono a maggior rischio di tumore uterino, come strategia di prevenzione”, Rinat Jeselsohn, professoressa assistente, Oncologia medica, Dana-Farber Cancer Institute.