Quanto sono sicure le terapie mirate per il tumore renale?

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Secondo un nuovo studio, nei pazienti affetti da carcinoma a cellule renali (renal cell carcinoma, RCC) in stadio avanzato le terapie mirate sono associate a un rischio più elevato di eventi avversi cardiovascolari maggiori (major adverse cardiovascular event, MACE) rispetto alla terapia con citochine.

In uno studio di coorte retrospettivo, il Dott. Dong-Yi Chen della Chang Gung University, Taiwan, e colleghi hanno valutato 2.785 pazienti affetti da carcinoma a cellule renali in stadio avanzato trattati con terapia mirata (sunitinib, sorafenib, pazopanib, everolimus o temsirolimus) o con terapia a base di citochine (interleuchina-2 o interferone gamma) tra il 2007 e il 2018.

Complessivamente, l’81% dei pazienti è stato trattato con una terapia mirata mentre il 19% ha ricevuto una terapia a base di citochine.

I pazienti che hanno ricevuto terapia mirata hanno evidenziato maggiori probabilità di sviluppare MACE rispetto a quelli che hanno ricevuto una terapia a base di citochine (aHR=1,80; IC 95%, 1,19–2,74; P=0,005). L’incidenza di morte cardiovascolare è risultata significativamente maggiore nel gruppo sottoposto a terapia mirata rispetto al gruppo sottoposto a terapia con citochine (HR=2,10; IC 95%, 1,29–3,41; P=0,002).

I tempi mediani ai MACE nel gruppo sottoposto a terapia mirata e in quello sottoposto a terapia con citochine sono risultati rispettivamente di 9,9 e 7,0 mesi. La sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) mediana è risultata rispettivamente di 13,0 mesi nel gruppo sottoposto a terapia mirata e di 8,0 mesi in quello sottoposto a terapia con citochine.

“Questi risultati possono essere utili nella valutazione del rischio cardiovascolare quando si considerano terapie oncologiche mirate per i pazienti affetti da carcinoma a cellule renali in stadio avanzato nella pratica clinica del mondo reale”, scrivono gli autori del lavoro, pubblicato su JACC: CardioOncology.

Lo studio osserva che un tipo di terapia mirata, gli inibitori tirosin-chinasici (tyrosine kinase inhibitor, TKI) anti-recettore del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular-endothelial growth factor receptor, VEGFR), è stato collegato a tassi più elevati di MACE (intervallo di rischio relativo: 1,38–22,7). Sono stati inoltre riportati dati che collegano ai MACE un altro tipo di terapia mirata, gli inibitori del bersaglio meccanicistico della rapamicina (mechanistic target of rapamycin, mTOR).

I due gruppi dello studio presentavano caratteristiche simili in termini di sesso, età e differenze socioeconomiche. Combinati, erano per il 74% di sesso maschile, con un’età mediana era di 63 anni e il 68% dei pazienti era iperteso.

Dopo ponderazione in base all’inverso della probabilità di trattamento stabilizzata, i tassi di incidenza di MACE corretti sono risultati rispettivamente di 6,65 su 100 anni-persona nel gruppo sottoposto a terapia mirata e di 3,36 su 100 anni-persona in quello sottoposto a terapia a base di citochine. “Il rischio cardiovascolare più elevato osservato nel gruppo sottoposto a terapia mirata è dovuto principalmente ai pazienti trattati con TKI del VEGFR”, scrivono gli autori.

Due farmaci sono risultati collegati a tassi più elevati, statisticamente significativi, di MACE rispetto al farmaco di riferimento sunitinib: il TKI del VEGFR sorafenib (HR univariabile=1,94; IC 95%, 1,11–3,39; P=0,021) e l’inibitore di mTOR temsirolimus (HR univariabile=2,11; IC 95%, 1,24–3,59; P=0,006). Sunitinib è risultato il farmaco mirato utilizzato più comunemente.

Nei pazienti che hanno ricevuto terapia mirata, diversi fattori sono risultati collegati a tassi più elevati di MACE, come anamnesi al basale di insufficienza cardiaca (HR=3,88; IC 95%, 2,25–6,71), fibrillazione atriale (HR=3,60; IC 95%, 2,16–5,99), tromboembolismo venoso (HR=2,50; IC 95%, 1,27–4,92), ictus ischemico (HR=1,88; IC 95%, 1,14–3,11) ed età ≥65 anni (HR=1,81; IC 95%, 1,27–2,58).

Secondo gli autori esistono diverse teorie sul motivo per cui la terapia mirata può aumentare il rischio di MACE. “Gli inibitori della segnalazione del VEGF sono stati associati a ipertensione”, un fattore di rischio di morte cardiaca, osservano. Inoltre, “i TKI multirecettoriali, compresi gli inibitori del VEGFR e del recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine, potrebbero destabilizzare la rete microvascolare endoteliale coronarica e ridurre la riserva coronarica, portando a un aumento del rischio di trombosi e di eventi ischemici arteriosi, tra cui infarto miocardico e ictus ischemico”.

Un editoriale di accompagnamento fa notare che “questa è un’analisi importante, robusta ben presentata”. Gli autori dell’editoriale affermano che “dopo la diagnosi e l’avvio della terapia ottimale per l’RCC basata sulle linee guida, riteniamo che i pazienti con prognosi intermedia o favorevole debbano essere monitorati per l’insorgenza di MACE durante il primo anno; questa tempistica è basata in parte sul tempo mediano all’evento riportato da Chen et al. Per i pazienti con prognosi sfavorevole il monitoraggio va deciso caso per caso”.

Lo studio è stato finanziato dal Chang Gung Memorial Hospital. Gli autori hanno dichiarato di non avere interessi in competizione.