Quanto sono obiettive le sperimentazioni di confronto diretto tra farmaci oncologici?

  • Olivier T & al.
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Più della metà delle sperimentazioni di confronto diretto tra trattamenti oncologici presenta protocolli difformi che favoriscono il braccio del farmaco sperimentale.

Sono questi i risultati di un’analisi trasversale di tutte le 62 sperimentazioni randomizzate e controllate, di confronto diretto volte alla registrazione di farmaci oncologici in ambito avanzato o metastatico che hanno portato all’approvazione di farmaci da parte della Food and Drug Administration statunitense nel periodo tra il 2009 e il 2021.

Su 62 studi, il 65% presentava regole non uniformi per dose del farmaco, uso di fattore stimolante le colonie di granulociti (granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) o entrambi. Nel 54,8% delle sperimentazioni è stato osservato uno squilibrio a favore del braccio sperimentale. Tra di esse, il 50% presentava regole diverse per eventuali modifiche del farmaco, il 41% presentava regole diverse sul G-CSF e il 9% entrambe le differenze. Circa il 10% delle sperimentazioni possedeva protocolli difformi, a favore del braccio di controllo.

Le sperimentazioni PROfound, REFLECT, KEYNOTE-042 e ASCENT sono alcuni degli esempi indicati dagli autori che presentano differenze per quanto riguarda modificazioni della dose/supporto con G-CSF tra braccio sperimentale e di controllo.

Secondo gli sperimentatori, questo tipo di disegno sperimentale “non obiettivo” o “difforme” mette in questione se i nuovi farmaci siano davvero migliori rispetto a quelli più datati o se gli esiti diversi siano dovuti a un dosaggio più aggressivo o alla terapia di supporto con fattore di crescita delle colonie di granulociti.

In altre parole, alcune sperimentazioni possono essere “manipolate” in modo tale da far apparire la nuova terapia più efficace, ha commentato il primo autore, il Dott. Timothée Olivier, Ospedale Universitario di Ginevra, Svizzera, e University of California San Francisco (UCSF), “Fa riflettere che questa pratica sia così comune”.

È emersa inoltre una forte correlazione tra fonte di finanziamento e distorsione a favore dei bracci sperimentali (P=0,002).

Un terzo delle sperimentazioni a favore del braccio di controllo è stato sponsorizzato da gruppi cooperativi e due terzi dal settore industriale, mentre tutte le sperimentazioni a favore del braccio sperimentale sono state finanziate dall’industria.

“Le sperimentazioni sponsorizzate dall’industria possono essere progettate in modo che il nuovo farmaco abbia le migliori probabilità di “vincere” in modo convincente, perché ciò significa una maggiore quota di mercato e maggiori profitti per l’azienda che produce il farmaco”, ha osservato il Dott. Olivier.

L’industria farmaceutica si basa su un modello di business che “naturalmente mira a ottenere una maggiore quota di mercato e maggiori profitti”, ha affermato. Ed “è compito e dovere delle autorità regolatorie conciliare gli incentivi dell’industria e i migliori interessi dei pazienti”. Ha tuttavia osservato che sempre più dati indicano che le autorità regolatorie non lo fanno.

Affrontare questo problema probabilmente richiederà il coinvolgimento di varie parti interessate.

Il primo passo è essere consapevoli del problema, ma è fondamentale anche comprendere l’influenza degli incentivi commerciali nello sviluppo dei farmaci, ha affermato il Dott. Olivier.

Comitati etici e autorità regolatorie dei farmaci potrebbero valutare sistematicamente le regole riguardanti le modificazioni della posologia del farmaco e i medicinali di supporto prima che la sperimentazione abbia inizio. Le autorità regolatorie potrebbero anche incentivare le aziende a adottare regole equilibrate tra bracci, non concedendo approvazione ai farmaci sulla base di sperimentazioni che presentano tali difetti.

Applicare questo livello di supervisione può tuttavia essere complesso e i potenziali conflitti di interesse rimangono prevalenti. “Il conflitto di interessi finanziario è presente a più livelli nello sviluppo dei farmaci”, ha affermato il Dott. Olivier.

Questo progetto è stato finanziato da Arnold Ventures, LLC. Il Dott. T. Olivier e il Dott. A. Haslam hanno dichiarato di non avere alcun conflitto di interessi. Il Dott. V. Prasad ha ricevuto finanziamenti per la ricerca, royalty e onorari da varie fonti.