Psicosi con metilfenidato ed amfetamina nei pazienti affetti da ADHD


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Psicosi con metilfenidato ed amfetamina nei pazienti affetti da ADHD: risultati di uno studio di coorte condotto su banche dati amministrative

A cura della Dott.ssa Liberata Sportiello

La prescrizione di metilfenidato ed amfetamina per il trattamento del disturbo da deficit dell'attenzione/iperattività (ADHD) è in crescita, soprattutto tra gli adolescenti e giovani adulti. Nel 2007, la Food and Drug Administration ha richiesto la modifica degli stampati di tali farmaci sulla base di dati indicanti la possibile insorgenza di psicosi o sintomi maniacali nei pazienti senza pregressa anamnesi. Sia il metilfenidato che l'amfetamina inducono il rilascio di dopamina e inibiscono il trasportatore pre-sinaptico dopaminergico. Tuttavia, il rilascio di dopamina nel terminale pre-sinaptico è quattro volte maggiore con amfetamina che con metilfenidato, mentre quest'ultimo è un più potente inibitore del trasportatore dopaminergico. I cambiamenti nella neurotrasmissione nella psicosi primaria sono molto più simili a quelli indotti dall’amfetamina che dal metilfenidato.

Sulla base di tale similarità, l'amfetamina dovrebbe essere associata ad un rischio maggiore di psicosi rispetto al metilfenidato negli adolescenti e giovani adulti con ADHD, anche se le differenze tra le varie molecole non sono state ancora ampiamente studiate. È stato, pertanto, condotto uno studio di coorte su database amministrativi statunitensi.

I database utilizzati per lo studio provenivano da due organizzazioni sanitarie statunitensi con copertura nazionale contenenti dati clinici e farmaceutici (Optum Clinformatics per 68 milioni di pazienti e IBM MarketScan per 185 milioni di pazienti). I pazienti eleggibili avevano tra i 13 e i 25 anni, diagnosi di ADHD e avevano cominciato la terapia con amfetamina e metilfenidato tra il 1 gennaio 2004 e il 30 settembre 2015. I pazienti erano arruolati da almeno un anno prima del trattamento farmacologico in esame. La data di ingresso nello studio (data entry) era definita come la data di prima dispensazione dei due farmaci. Per escludere gli attuali utilizzatori e facilitare l'identificazione di psicosi di nuova insorgenza associata alla terapia in questione, l’uso è stato definito incidente quando si osservava una nuova prescrizione di metilfenidato e amfetamina senza alcuna prescrizione nei precedenti 12 mesi. Sono stati esclusi, inoltre, pazienti con psicosi non identificata, allucinazioni, schizofrenia, psicosi farmaco-correlate, disturbi dell'umore con caratteristiche psicotiche, disturbo bipolare, patologie del sistema nervoso centrale e narcolessia. Sono stati anche esclusi pazienti che assumevano stabilizzanti dell'umore, antipsicotici, stimolanti non specificamente usati per l'ADHD nei precedenti 12 mesi dall'ingresso nello studio. Pazienti che avevano ricevuto una prescrizione di glucocorticoidi orali nei 60 giorni antecedenti la data entry non erano inclusi nello studio per una possibile associazione tra questi e la psicosi.

Il monitoraggio dei pazienti cominciava 7 giorni dopo la data di prima dispensazione, poiché l'insorgenza di psicosi entro una settimana dall'inizio del trattamento non si poteva considerare potenzialmente associata allo stesso. I dati dei pazienti erano censurati in base alla comparsa di psicosi, sospensione dei farmaci in studio (dopo 60 giorni dalla fine del trattamento), passaggio ad altro stimolante, decesso, fine dell'arruolamento o fine dello studio (31 dicembre 2016, ossia 15 mesi dopo l'arruolamento degli ultimi pazienti). L'outcome primario era una nuova diagnosi ospedaliera o non (codificata secondo l'ICD-9 o ICD-10) di psicosi e la prescrizione di un antipsicotico nella stessa data della diagnosi iniziale o entro 60 giorni da quest'ultima. Per una validazione interna dell'outcome ogni paziente con un episodio di psicosi era valutato da uno psichiatra (in cieco), dalla data di inizio farmaco a 180 giorni dopo l'iniziale diagnosi di psicosi, al fine di poter identificare diagnosi reali di psicosi. La percentuale di pazienti che non avevano una vera psicosi era simile tra metilfenidato ed amfetamina (10,1% e 8,4%). Considerando potenziali fattori di confondimento nell'analisi primaria pre-specificata è stato eseguito un appaiamento secondo il propensity score. Ogni paziente che cominciava la terapia con metilfenidato era appaiato in rapporto 1:1 ad un paziente che iniziava il trattamento con amfetamina. La massima differenza permessa con il propensity score tra i pazienti matchiati era dell'1%. I fattori di confondimento potenziali sono stati definiti durante i 365 giorni al basale ed includevano l’anno di ingresso nello studio, l’età dei pazienti all’inizio dello studio, il sesso, la regione geografica ed il tipo di assicurazione sanitaria. Misure di Hazard Ratio (HR) e intervalli di confidenza al 95% sono stati stimati secondo il modello proporzionato di COX in ogni popolazione matchiata per ogni database.

Nelle due banche dati combinate, vi erano 337.919 utilizzatori incidenti di stimolanti per un follow-up di 232.096 anni-persona. Il numero di pazienti matchiati secondo il propensity score includevano 221.846 pazienti con un follow-up di 143.286 anni-persona e 110.923 pazienti per gruppo. Tutte le caratteristiche cliniche e demografiche erano simili tra i due gruppi, con una differenza media massima standardizzata di 0,02. È stato riscontrato che 3,8 volte il numero di pazienti ha ricevuto una prescrizione di amfetamina nel 2014 come nel 2005; al contrario, 1,6 volte il numero di pazienti ha ricevuto una prescrizione di metilfenidato nel 2014 come nel 2005.

I pazienti più anziani avevano più probabilità di ricevere amfetamina che metilfenidato. L’amfetamina è stata prescritta per il 72,5% dei pazienti che sono stati trattati dai medici di medicina generale, per il 51,6% dei pazienti trattati dai pediatri e per il 63,7% pazienti trattati dagli psichiatri. La durata mediana del follow-up (il tempo dall’inizio dell’assunzione del farmaco stimolante fino alla censura dei dati) era più lunga nel gruppo dell’amfetamina rispetto al gruppo metilfenidato: 155 giorni (intervallo interquartile da 82 a 318) in confronto a 113 giorni (intervallo interquartile da 82 a 209) nel database Clinformatics e 162 giorni (intervallo interquartile da 82 a 339) rispetto a 123 giorni (intervallo interquartile da 82 a 228) nel Database MarketScan. La causa più frequente per la censura dei dati era la fine dell'esposizione allo stimolante. Gli utilizzatori di metilfenidato avevano più probabilità di passare all'altro farmaco rispetto agli utilizzatori di amfetamina; 16.489 su 119.708 pazienti (13,8%) nel gruppo metilfenidato sono passati all'amfetamina e 12.233 su 218.211 pazienti (5,6%) nel gruppo dell’amfetamina al metilfenidato. In entrambi i database vi sono stati 343 episodi di psicosi (con un episodio definito sulla base del codice di nuova diagnosi di psicosi e prescrizione di un farmaco antipsicotico) tra i 221.846 pazienti nella popolazione abbinata: 106 episodi (0,10%) tra 110.923 pazienti nel gruppo metilfenidato e 237 episodi (0,21%) tra 110.923 pazienti nel gruppo amfetamina. Il tempo mediano dalla dispensazione del primo stimolante per l'episodio psicotico era di 128 giorni (intervallo interquartile da 48 a 333). Per l’analisi primaria pre-specificata, un nuovo uso di amfetamina era associata ad un rischio più elevato di psicosi rispetto al nuovo uso di metilfenidato tra pazienti nella popolazione abbinata, con un HR raggruppato di 1,65 (95% intervallo di confidenza [CI], da 1,31 a 2,09). Il tasso di incidenza di psicosi era di 1,78 episodi per 1000 anni-persona di esposizione al farmaco nel gruppo metilfenidato e 2,83 episodi per 1000 anni-persona nel gruppo dell’amfetamina.

Nelle analisi post hoc, vi era un rischio più elevato di psicosi con amfetamina piuttosto che con metilfenidato tra i pazienti trattati dai medici di medicina generale e dai pediatri, ma non tra quelli trattati dagli psichiatri. E’ stato osservato un effetto maggiore nei pazienti chi hanno ricevuto solo formulazioni a rilascio prolungato di entrambi gli stimolanti (HR per psicosi=1,77; IC95% da 1,30 a 2,40) e nei pazienti che hanno ricevuto lisdexamfetamina rispetto al metilfenidato a rilascio prolungato (HR=1,54; 95% CI da 1,10 a 2,16), ma un effetto di minore dimensione nei pazienti che hanno ricevuto formulazioni a rilascio immediato (HR=1,32, IC 95% 0,77 a 2.29).

In questo studio di coorte che ha coinvolto 221.846 adolescenti e giovani adulti affetti da ADHD trattati con metilfenidato o amfetamina, 343 pazienti hanno ricevuto una nuova diagnosi di psicosi e una successiva prescrizione di antipsicotico. La percentuale di pazienti che ha avuto un episodio psicotico è stato dello 0,10% nel gruppo trattato con metilfenidato e dello 0,21% nel gruppo trattato con amfetamina. L’analisi post hoc per sottogruppi ha mostrato un aumento del rischio di psicosi con l’amfetamina rispetto al metilfenidato nei pazienti trattati dai medici di medicina generale e dai pediatri rispetto agli psichiatri, anche se la natura delle analisi e della potenza inadeguata dello studio limita l'interpretazione di questi risultati.

I punti di forza di questo studio includono l’ampia dimensione della popolazione e la coerenza delle informazioni contenute nei due database. Tuttavia, vi sono anche diversi limiti dello stesso. In primo luogo, fattori di confondimento non considerati e valutati potrebbero essere responsabili dei risultati ottenuti. Secondo, diversi studi riportano alti tassi di abuso di stimolanti tra gli studenti universitari, con preferenza delle formulazioni a rilascio immediato di amfetamina. Tuttavia, se l'abuso di stimolante tra gli studenti universitari giustificasse i risultati di tale studio la dimensione di tale effetto dovrebbe essere maggiore in tale sottogruppo di pazienti. Al contrario, è stato osservato un effetto inferiore in questo sottogruppo di soggetti. Data la struttura dei database, è possibile risalire alla prescrizione e dispensazione del metilfenidato e dell’amfetamina, ma non è noto se o come sono stati assunti dai pazienti. Inoltre, la deviazione tra i pazienti che hanno ricevuto una prescrizione di stimolante è alta, compresa tra il 18,6% e il 61,7%, e la deviazione dell’amfetamina è stata maggiore del metilfenidato. Il tasso assoluto di psicosi e le differenze nel tasso di psicosi tra i gruppi esposti ai due farmaci era basso, possibilmente a causa della rigorosa definizione dell’outcome. In conclusione, il rischio di psicosi di nuova insorgenza era di circa 1 su 660 pazienti che hanno ricevuto una prescrizione di stimolante per il trattamento dell’ADHD, ma il rischio era circa il doppio nel gruppo trattato con amfetamina rispetto al metilfenidato.

Parole chiave: psicosi, ADHD, metilfenidato, amfetamina, banche dati, studio di coorte

Conflitti di interesse: Alcuni autori hanno dichiarato di aver ricevuto grants e fees da diversi Istituti o aziende farmaceutiche. I dati e le analisi dello studio sono stati fornite dalla Divisione di Farmacoepidemiologia e Farmacoeconomia del Brigham and Women’s Hospital.

Referenze:

Moran LV, et al. Psychosis with Methylphenidate or Amphetamine in Patients with ADHD. N Engl J Med. 2019 Mar 21;380(12):1128-1138

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