Profilo di efficacia reale e sicurezza di apixaban vs rivaroxaban in pazienti con tromboembolismo venoso


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Profilo di efficacia reale e sicurezza di apixaban vs rivaroxaban in pazienti con tromboembolismo venoso: risultati di uno studio retrospettivo

A cura della Dott.ssa Cristina Scavone

Il tromboembolismo venoso (TEV), che comprende l’embolia polmonare e la trombosi venosa profonda, colpisce approssimativamente 200.000 persone ogni anno negli USA. Il 30% di questi pazienti svilupperà una recidiva entro 10 anni dall’evento iniziale. Il trattamento anticoagulante continuo può ridurre il rischio di recidiva di TEV, ma si correla ad aumentato rischio di sanguinamento. Sebbene il warfarin sia stato per decenni il farmaco di scelta, a causa di alcuni vincoli associato al suo impiego, gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), come il rivaroxaban e l’apixaban, sono sempre più utilizzati nella pratica clinica. Le linee guida americane CHEST raccomandano l'uso di DOAC in pazienti con TEV senza una diagnosi associata di cancro; tuttavia, ad oggi non sono stati condotti studi di confronto testa a testa tra i diversi DOAC in pazienti con TEV. La maggior parte delle prove disponibili proviene da studi clinici randomizzati, che hanno confrontato i DOAC rispetto alla terapia standard o al placebo; fra questi, i risultati dello studio AMPLIFY hanno mostrato che apixaban non è inferiore alla terapia standard (enoxaparina sottocutanea seguita da warfarin) nella prevenzione di recidive di TEV ed è associato ad un rischio di sanguinamento inferiore. Anche i risultati dello studio EINSTEIN hanno mostrato che rivaroxaban non è inferiore alla terapia standard (enoxaparina sottocutanea seguita da warfarin o acenocumarolo), mostrando rispetto a quest’ultima un simile profilo di sicurezza. Sono, invece, ancora in corso due studi di confronto testa a testa tra apixaban e rivaroxaban, il COBRA e IL CANVAS.

Al fine di confrontare l'efficacia e la sicurezza (in termini di rischio di sanguinamento maggiore e minore) di apixaban vs rivaroxaban nella prevenzione delle recidive in pazienti con TEV, è stata condotta un’analisi retrospettiva basata sulla popolazione dei dati riportati nei database Truven Health MarketScan e Medicare Supplement claims.

Sono stati utilizzati i dati dal 1 gennaio 2014 al 31 dicembre 2016. I database utilizzati contengono informazioni su pazienti ambulatoriali e ospedalieri, spese sanitarie, prescrizione di farmaci, per oltre 57 milioni di individui negli Stati Uniti. Lo studio ha incluso pazienti di età ≥18 anni, con diagnosi di TEV ([ICD-9-CM], 415.1, 451,1, 453,2, 453,4, 453,5, 453,8 o 453,9), naïve al trattamento con apixaban o rivaroxaban e trattati con i suddetti farmaci per la prima volta entro 30 giorni della loro prima diagnosi di TEV. Non è stato possibile confrontare il trattamento con apixaban rispetto ad altri DOAC, come edoxaban o dabigatran, poiché l’edoxaban è stato approvato nel 2015 e il numero di pazienti trattati con dabigatran era basso (n=716). Poiché i pazienti con TEV non provocato hanno un rischio maggiore di recidive, i pazienti sono stati classificati al basale come TEV provocato o non provocato. I pazienti sono stati considerati come TEV provocati se presentavano una diagnosi di neoplasia nei 6 mesi precedenti la diagnosi di TEV o una qualsiasi delle seguenti diagnosi nel corso dei 90 giorni precedenti la diagnosi di TEV: gravidanza, trauma, intervento chirurgico o ricovero ospedaliero per 3 o più giorni consecutivi. Infine, un altro sottogruppo di interesse è stato rappresentato da pazienti con neoplasia attiva per i quali è stato riscontrato un rischio di due o tre volte superiore di sviluppo di recidiva di TEV ed eventi emorragici. L'endpoint primario di efficacia è stato l'incidenza di recidiva di TEV; l’endpoint primario di sicurezza è stato, invece, l'incidenza di eventi emorragici maggiori, inclusi le emorragie intracraniche (ICD-9-CM: 430, 431, 432.0, 432.1 e 432.9), gastrointestinali (ICD-9-CM: 455,2, 455,5, 455,8, 456.0, 456.20, 530.7, 530.82, 531.0-531.6, 532.0-532.6, 533.0-533.6, 534.0-534.6, 535.01-535.61, 537.83, 562.02, 562.03, 562.12, 562.13, 568.81, 569.3, 569.85, 578.0, 578.1, e 578.9) ed altri eventi emorragici maggiori (ICD-9-CM: 423.0x, 459.0x, 599.7x, 719.11, 784.7x, 784.8x e 786.3x). Sono state considerate le seguenti covariate: dati demografici (sesso ed età), comorbidità (neoplasie, interventi chirurgici, trauma, iperlipidemia, anomalie della coagulazione, tabagismo, malattie respiratorie, epatiche, renali, anemia, abuso di alcol, uso di droghe, storia di sanguinamento, cardiopatia ischemica, infarto miocardico, ictus, insufficienza cardiaca, vene varicose e trombocitopenia), precedente uso di farmaci (terapia antipiastrinica, corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei [FANS], inibitori dell’enzima ACE, aspirina, β bloccanti, calcio antagonisti, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, inibitori di pompa, diuretici dell'ansa, risparmiatori di potassio o tiazidici, vasodilatatori, estrogeni e inibitori della ciclo-ossigenasi-2). È stato, inoltre, calcolato il punteggio di sanguinamento HAS-BLED, in base alla presenza delle seguenti condizioni: ipertensione, funzionalità renale ed epatica, ictus, sanguinamento, età > 65 anni, uso di alcol o di droghe e uso di farmaci che predispongono a fenomeni emorragici (ad esempio, aspirina, clopidogrel e FANS).

Sono stati identificati 3.387 pazienti naïve al trattamento con apixaban e 35.243 naïve al trattamento con rivaroxaban. Di tali pazienti, 15.254 sono stati inclusi nella coorte (3.091 trattati con apixaban e 12.163 trattati con rivaroxaban). Il follow-up medio è stato pari a 99 giorni in entrambi i gruppi. Sono stati identificati 25 casi di recidiva di TEV tra i pazienti trattati con apixaban e 254 casi tra i pazienti trattati con rivaroxaban. L’incidenza grezza di recidiva di TEV è risultata pari a 3/100 anni-persona tra i pazienti trattati con apixaban e 7/100 anni-persona tra i pazienti trattati con rivaroxaban. Nel modello di rischio proporzionale di Cox, l'uso di apixaban è stato associato a un rischio più basso di recidiva di TEV rispetto a rivaroxaban (hazard ratio [HR] 0,37 [Intervallo di Confidenza IC95%: 0,24-0,55]; p

In accordo a quanto riportato dagli autori, il presente studio è stato il primo ad aver confrontato gli effetti della terapia con apixaban vs rivaroxaban nel mondo reale in pazienti con TEV. I risultati ottenuti hanno mostrato che l'uso di apixaban si associa ad una riduzione significativa del rischio di recidive in pazienti con TEV e di eventi emorragici maggiori. Questi risultati sono stati confermati anche in pazienti con e senza neoplasia, malattia renale, con TEV provocato e non provocato.

Differentemente dai risultati del presente studio, Cohen e coll. hanno valutato indirettamente l'efficacia e la sicurezza dei DOAC, senza riscontrare alcuna differenza nel rischio di recidiva di TEV tra apixaban e rivaroxaban. Simili risultati sono stati ottenuti da una meta-analisi, che non ha trovato nessuna differenza significativa nel rischio di recidiva tra apixaban e rivaroxaban (RR 0,57 [IC95%:0,29-1,15]). I risultati di queste analisi sembrano, dunque, in contraddizione con i risultati del presente studio.

Il presente studio si caratterizza per numerosi punti di forza. È stato, infatti, condotto utilizzando i dati provenienti dal database Truven Health Marketscan, che raccoglie a livello nazionale le informazioni relative a pazienti inclusi in programmi di assicurazione e consente la raccolta di dati sull’esposizione a farmaci e sugli outcome clinici; la dimensione del campione inclusa nello studio era ampia tanto da consentire di valutare gli effetti del trattamento in sottopopolazioni di pazienti tra loro eterogenee; infine, sebbene i pazienti trattati con apixaban erano solitamente più anziani e con più comorbidità (malattie cardiache ischemiche, iperlipidemia e ipertensione) rispetto a coloro trattati con rivaroxaban, l’impiego del propensity score ha consentito di regolare tali differenze. D’altro canto, lo studio presenta una serie di limiti. In primis, non è stato possibile rilevare gli eventi fatali che si sono verificati nel setting ambulatoriale; in secondo luogo, non è stato fatto un confronto con altri DOAC a causa del numero limitato di pazienti che assumevano questi farmaci. Infine, non è possibile escludere che vi siano stati bias nella raccolta di informazioni circa i parametri di laboratorio e di altre variabili (ad esempio, il D-dimero), nella definizione degli outcome (basata sui codici ICD) e nella selezione dei pazienti. Alla luce di tali limitazioni, i risultati di questo studio non possono essere generalizzati alla popolazione generale. In conclusione, questa analisi retrospettiva mostra che la terapia con apixaban si correla ad un rischio ridotto di sviluppare una recidiva di TEV ed eventi emorragici maggiori rispetto alla terapia con rivaroxaban. Al fine di confermare tali risultati, sono necessari ulteriori studi su casistiche di pazienti più ampie.
 

Riferimento bibliografico: Dawwas GK, Brown J, Dietrich E, Park H. Effectiveness and safety of apixaban versus rivaroxaban for prevention of recurrent venous thromboembolism and adverse bleeding events in patients with venous thromboembolism: a retrospective population-based cohort analysis. Lancet Haematol. 2019 Jan;6(1):e20-e28.

Parole chiave: apixaban, rivaroxaban, recidiva, tromboembolismo venoso, eventi avversi emorragici, studio retrospettivo

Conflitti di interessi: non sono stati ricevuti grant per la conduzione dello studio; gli autori dichiarano conflitti di interesse

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