Perdita di efficacia dei farmaci antidepressivi durante il trattamento della depressione maggiore


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Perdita di efficacia dei farmaci antidepressivi durante il trattamento della depressione maggiore

La comparsa dei sintomi della depressione nonostante il trattamento farmacologico è dovuto all’insorgenza della tolleranza, un fenomeno clinico complesso. La tolleranza ai farmaci antidepressivi durante il trattamento dei disturbi d'ansia cronici e del disturbo depressivo maggiore (DDM) può verificarsi in una proporzione significativa di pazienti. I molteplici meccanismi di questo fenomeno sono poco compresi. Il termine tolleranza fa riferimento ad una vasta gamma di fenomeni clinici caratterizzati da una ridotta risposta terapeutica in seguito al trattamento a lungo termine con antidepressivi ed a un insuccesso nelle fasi iniziali e di mantenimento per la DDM con questi farmaci. L’incremento del dosaggio di questi farmaci può riportare l’effetto antidepressivo; tuttavia, questo diffuso approccio clinico può intensificare la tolleranza ed indurre cronicità e resistenza in un sostanziale sottoinsieme di pazienti con DDM. Alcuni pazienti possono, inoltre, sviluppare tolleranza alle reazioni avverse correlate agli antidepressivi, rappresentando in questo caso un risultato auspicabile. Al contrario, altri pazienti possono sviluppare una maggiore sensibilità al farmaco, presentando una maggiore predisposizione allo sviluppo di reazioni avverse nel corso del tempo anche in seguito a somministrazione di bassi dosi di antidepressivo. La tachifilassi (dal greco antico ταχύς, tachys, "rapido" e φύλαξις, phylactic, "protezione") è un tipo di tolleranza al farmaco caratterizzata da insorgenza improvvisa e a breve termine della perdita dell’effetto dopo la somministrazione di un farmaco. Fatta eccezione per i criteri proposti da Rothschild, non ci sono definizioni univoche per “tachifilassi” o altri fenomeni legati alla tolleranza. Concetti come “poop up/out” (risposta), “wear-off” (fenomeni), "Recidiva durante la terapia di mantenimento con antidepressivi"(DRAT), “breakthrough” (depressione) e “perdita di efficacia” sono stati utilizzati in modo interscambiabile ed in modo contraddittorio in letteratura. Questa incongruenza è preoccupante, considerando il quadro clinico associato al decorso a lungo termine della DDM. Inoltre, la maggior parte degli studi di efficacia, sicurezza e tollerabilità degli antidepressivi sono effettuati sull’uso a breve termine (in acuto), mentre quelli relativi all’uso a lungo termine (mantenimento) sono scarsi. Ad oggi, non è chiaro se il fenotipo rifletta l’effetto farmacologico antidepressivo, se è correlato alla non aderenza, se è un marker di bipolarità latente o di un’altra comorbilità, o è un marker di neuroprogressione di un altro disturbo o se è dovuto all’introduzione di variabili psicosociali durante il percorso clinico.

Lo scopo di questa revisione è quello di valutare criticamente le evidenze provenienti dagli studi pre-clinici e clinici, con un focus sui meccanismi e sulle implicazioni correlate alla tolleranza che si sviluppa durante il trattamento del disturbo depressivo maggiore (DDM).

E’ stata, pertanto, effettuata una revisione della letteratura, selezionando articoli riguardanti il fenomeno della tolleranza al trattamento antidepressivo fino al 23 luglio 2018. Nell’ambito di tale revisione, sono stati valutati i seguenti aspetti:

Frequenza della tolleranza agli antidepressivi durante il trattamento della DDM

La percentuale di tolleranza ai farmaci antidepressivi e fenomeni correlati è controversa. Ciò è dovuto principalmente all’eterogeneità delle definizioni presenti in letteratura e alla contemporanea presenza di altre cause di resistenza agli antidepressivi. È stato stimato che una percentuale di pazienti affetti da DDM compresa fra il 9 e il 33% può sviluppare tolleranza agli antidepressivi. Simili percentuali sono state documentate dal National Institute of Mental Health Collaborative Depression Study che ha riportato uno sviluppo di tolleranza fino al 25% fra i 104 pazienti affetti da DDM che assumevano antidepressivi in un periodo di follow-up di 20 anni. La stima della percentuale di tolleranza e di fenomeni correlati sono essenzialmente aneddotici; pertanto, non derivano da studi controllati. In letteratura, non è presente nessuna valutazione sistemica dello sviluppo di tolleranza, per cui le sue caratteristiche cliniche ed i fenomeni ad essa correlate sono poco documentate. La presenza di un passaggio alla fase maniacale indotto dagli antidepressivi in pazienti unipolari è invece riportata e qualche volta è stato indicato come disturbo bipolare di tipo III (BD). Inoltre, una rapida risposta “poop-up” ai farmaci antidepressivi può preannunciare una predisposizione al disturbo bipolare latente. In questo caso, si può avere una forma “apparente” di tolleranza. Un fenomeno strettamente correlato sembra essere la “resistenza” al trattamento antidepressivo. È risaputo che sono implicati diversi fattori nella resistenza alla depressione, compresi le comorbilità psichiatriche o altre, e molteplici variabili clinico-demografiche che influenzano il corso della vita e lo stato della depressione. L’attuale concetto di resistenza a farmaci antidepressivi si riferisce al trattamento acuto della depressione e potrebbe scarsamente adattarsi alla fase di mantenimento della terapia della DDM. Inoltre, i sintomi di astinenza in seguito all’interruzione del trattamento con antidepressivi sembra verificarsi durante il periodo acuto o post- acuto del trattamento. Ancora, è stato ipotizzato che alcuni casi di tolleranza apparente possono essere effettivamente dovuti all’interruzione a lungo termine o alla dipendenza, a loro volta influenzate da una scarsa compliance ai farmaci antidepressivi prescritti. Il fenomeno dell’astinenza da antidepressivi sembra essere correlato a principi attivi specifici (maggiore per venlafaxina e paroxetina rispetto a fluoxetina), suggerendo la non correlazione tra i meccanismi di possibile tolleranza e di astinenza. Sintomi depressivi possono persistere anche durante il trattamento di mantenimento della DDM. Una manifestazione potenzialmente dannosa dell’uso a lungo termine con farmaci antidepressivi può essere il blunt emotivo o altri fenomeni “depressogeni”.

Potenziali meccanismi e modelli di tolleranza agli antidepressivi

I meccanismi di tolleranza ai farmaci antidepressivi non sono ancora completamente chiari. In ogni caso, diverse evidenze suggeriscono un’origine complessa e multifattoriale che coinvolge meccanismi sia neurobiologici che psicosociali. Sono state proposte molteplici spiegazioni neurobiologiche correlate a questo fenomeno. Ad esempio, è stato ipotizzato che l’attivazione dei processi primari di tolleranza ai farmaci antidepressivi possa verificarsi durante qualsiasi fase del trattamento e, quindi, essere riconosciute in pazienti con forme croniche e ricorrenti di depressione, che avevano risposto inizialmente alla terapia. Questa premessa ha importanti implicazioni per l’ipotesi farmacologica di modelli di tolleranza, che è considerata una forma speciale di tolleranza acquisita sul decorso a lungo termine/cronico della DDM. In particolare, adattamenti farmacocinetici e dinamici sono stati ripetutamente associati come meccanismo fondamentale della tolleranza farmacologica agli antidepressivi.

Tolleranza farmacocinetica

La tolleranza farmacocinetica può derivare da cambiamenti nella distribuzione dei farmaci tra i differenti distretti corporei, da una più efficiente escrezione o metabolizzazione, che portano con l’andare del tempo a livelli sierici ridotti dei farmaci antidepressivi. Tuttavia, la dose del farmaco non può essere un fattore predittivo attendibile della tolleranza farmacocinetica. Di conseguenza, alcuni pazienti depressi che hanno sviluppato tolleranza durante il trattamento di mantenimento con 20 mg di fluoxetina, inibitore selettivo della ricaptazione della serotonina (SSRI), hanno risposto positivamente ad una dose aumentata di 40 mg, mentre altri pazienti non sono riusciti a rispondere a questa strategia. La tolleranza farmacocinetica può anche essere influenzata da fattori esogeni come il fumo o le interazioni farmcologiche.

Tolleranza farmacodinamica

La tolleranza farmacodinamica si manifesta solitamente quando il beneficio terapeutico di un farmaco viene perso con l'esposizione ripetuta o continua. In questo senso, la tolleranza farmacodinamica dipende solo dalle proprietà farmacologiche del farmaco. La dose del farmaco, la durata e la frequenza di somministrazione sembrano essere i principali fattori di tolleranza farmacodinamica. La tolleranza ai farmaci antidepressivi comporta molteplici meccanismi farmacologici a livello dei recettori e della trasduzione del segnale sia pre- che post-sinaptica. Sono stati proposti adattamenti complessi del meccanismo intracellulare e farmacodinamico per una risposta antidepressiva sostenuta in caso di depressione resistente al trattamento e, potenzialmente, anche per la tolleranza farmacodinamica, ed è stato suggerito anche un molteplice approccio biologico. Tuttavia, l’analisi singola di ogni meccanismo molecolare potenzialmente collegato alla tolleranza antidepressiva potrebbe essere, nel migliore dei casi, eccessivamente semplicistica. Tuttavia, la tolleranza farmacodinamica non può necessariamente instaurarsi verso tutti gli effetti terapeutici o indesiderati di un dato farmaco antidepressivo; si verifica piuttosto lo sviluppo solo verso alcuni effetti del farmaco. Una possibile spiegazione è che la funzione (inibitoria o eccitatoria) e la densità di un dato recettore può variare a seconda del distretto corporeo in cui si trova. Alcuni recettori sono espressi a livelli elevati in determinate aree del cervello e una grande percentuale di tali recettori deve essere inattivata prima che la diminuzione dell’efficacia diventi apparente (riserva del recettore). Secondo l'ipotesi della "riserva del recettore", la tolleranza può svilupparsi più lentamente o per niente quando c'è una grande riserva di recettori. Questo potrebbe spiegare perché la tolleranza agli antidepressivi è un fenomeno clinico eterogeneo (cioè, tolleranza a specifici effetti indesiderati o ricomparsa di specifici sintomi che ne possono derivare a seconda della 'riserva del recettore' in particolari aree cerebrali).

Interazione con i recettori serotoninergici

Esistono numerose evidenze che sostengono il ruolo di 5-idrossitriptamina (5-HT) nella fisiopatologia della depressione e della relativa gestione farmacologica. Il recettore presinaptico 5- HT(1A) e l’autocettore 5-HT(1B) giocano un ruolo negativo nel trattamento antidepressivo. Al contrario, la stimolazione dei recettori post-sinaptici 5-HT(1A) presenti nelle aree cortico-limbiche sembra essere positiva. L’attivazione di meccanismi fisiologici a feedback negativo che operano attraverso auto-recettori (5-HT1A, 5-HT1B, α2-adrenocettori) e recettori post-sinaptici (ad esempio, 5-HT3) può essere responsabile dell'insorgenza della risposta ritardata al trattamento antidepressivo. È stato ipotizzato che i recettori 5-HT1 e 5-HT2 abbiano un ruolo nello sviluppo della tolleranza ai farmaci antidepressivi. Inoltre, alcuni meccanismi neurobiologici correlati agli effetti terapeutici dei farmaci per la depressione (ad esempio una down-regolazione dei recettori 5-HT2 post-sinaptica) possono, in specifiche condizioni, innescare cambiamenti nelle vie di trasduzione del segnale post- sinaptico, o nell'architettura neuronale, che portano ad un deficit di equilibrio e di funzione dei recettori della serotonina, contribuendo così all’insorgenza della tolleranza al trattamento farmacologico antidepressivo.

Interfaccia neutrasmettitore/asse ipotalamo – ipofisi - surrene

Diverse evidenze suggeriscono che l'asse ipotalamico – ipofisi – surrene (HPA) potrebbe modulare la sensibilizzazione e/o la tolleranza agli antidepressivi per le sue interazioni reciproche con i recettori della serotonina. Pertanto, una down-regolazione dei recettori post-sinaptici 5-HT2 può facilitare la neurotrasmissione del recettore 5-HT1 che, a sua volta, può attivare l'asse HPA con un aumento della produzione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo. Questa eccessiva attivazione dell'asse HPA può compromettere il funzionamento del recettore della serotonina. Sulla base di questi effetti farmacodinamici è stato postulato che il trattamento a lungo termine con i farmaci antidepressivi potrebbe attivare l'asse di HPA che comporterebbe una perdita di benefici clinici (cioè tolleranza) almeno parzialmente dovuto agli effetti sulla neurotrasmissione serotoninergica.

Sensibilità crociata

La sensibilità a fattori di stress e a comorbilità può compromettere l'espressione di neurotrasmettitori, recettori e neuropeptidi che possono, quindi, alterare la responsività agli antidepressivi in modo duraturo attraverso la modulazione dell'espressione genica. Il consumo di sostanze d’abuso così come una vasta gamma di fattori di stress ambientali possono generare allostasi e alterare la regolazione dell'asse HPA. In questo contesto, i farmaci antidepressivi possono mostrare un effetto protettivo, ma le azioni antidepressive a lungo termine sull'asse HPA possono anche aumentare la sensibilizzazione ai fattori di stress, che possono compromettere la probabilità di recidive, in uno scenario clinico che sarebbe attribuito alla comparsa di tolleranza.

Il modello di opposizione di tolleranza

Fava e Offidani hanno proposto “un modello di opposizione di tolleranza” in cui l’esposizione prolungata al trattamento antidepressivo potrebbe indurre diversi cambiamenti neurobiologici che si oppongono all'iniziale effetto acuto dell’antidepressivo che spiega i suoi benefici terapeutici.  Questo modello può spiegare l’instaurarsi della tolleranza ed anche la ricomparsa dei sintomi in un significativo sottogruppo di pazienti con DDM. Tuttavia, è altrettanto vero che l'esordio antidepressivo ha una manifestazione lenta e si basa anche su un'esposizione sostenuta e i neurotrasmettitori regolatori cambiano anche l’impatto su altri processi come la neurogenesi.

Neurogenesi e neuroplasticità

La depressione è caratterizzata da neurogenesi ippocampale e da sinaptogenesi corticale, con alti tassi di recidiva e cronicizzazione probabilmente indotta da alterato supporto trofico in seguito a ridotta attività indotta da fattori di crescita, in particolare il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF). Inoltre, la neurogenesi dell'ippocampo è stata implicata nel meccanismo di azione della depressione che, se si protrae per lungo tempo, potrebbe alterare questo processo. E’ stato proposto che l’insorgenza della tachifilassi possa essere associata a processi neuroplastici correlati all'arborizzazione dendritica in seguito al trattamento antidepressivo a lungo termine.

Blunt emotivo

Un’alta percentuale di pazienti che riceve SSRI può presentare un fenomeno clinico definito blunt emotivo. Questi pazienti descrivono spesso le loro emozioni come attenuate, mentre alcuni pazienti

riferiscono la sensazione di essere in un "limbo" o semplicemente "non si preoccupano" per ciò che in precedenza aveva creato in loro preoccupazione. Pertanto, tale manifestazione affettiva avversa può persistere anche dopo che i sintomi depressivi sono migliorati e può insorgere nei pazienti di tutte le età. Alcuni autori hanno ipotizzato che il blunt emozionale indotto da antidepressivi si verifica come risultato di una down-regulation della neurotrasmissione della dopamina nei circuiti neurali che regolano i processi compensatori, secondari all'attivazione dei recettori 5-HT2C nel nucleus accumbens. Questi cambiamenti nell'elaborazione emotiva non sono limitati agli SSRI e sono stati riportati anche in pazienti trattati con mirtazapina, agomelatina e reboxetina, anche se molto di rado. Inoltre, i casi di apatia, mancanza di motivazione e sindrome del lobo frontale sono stati descritti nei pazienti ricoverati che assumevano SSRI in fasce di età diverse.

Meccanismi genetici ed epigenetici

È stato dimostrato che le variazioni nella sequenza, nella struttura e nella funzione di diversi geni influenzano la risposta terapeutica acuta agli antidepressivi. Probabilmente, i meccanismi genetici possono in parte contribuire all’insorgenza della tolleranza in specifici sottopopolazioni di pazienti. Tuttavia, le possibili basi genetiche legate all'insorgenza della tolleranza agli antidepressivi rimangono sconosciute.

Stress psicosociale e fattori ambientali

I pazienti con DDM possono essere particolarmente sensibili allo stress psicosociale anche dopo la remissione a lungo termine dei sintomi affettivi. Pertanto, non si può escludere che la "apparente" perdita dell’effetto antidepressivo possa in determinate circostanze essere dovuta all'effetto dannoso di fattori di stress esterni. Questi fattori di stress promuovono l'adattamento (allostasi) e portano col tempo a "logorare" i meccanismi altrimenti compensativi (cioè adattativi) (carico allostatico). Fattori, come l'abuso di sostanze, possono portare alla mancata risposta terapeutica, così come la mancata o parziale aderenza al trattamento, che è molto più comune di quanto molti clinici percepiscano o che i pazienti manifestano apertamente.

Modelli preclinici di tolleranza ai farmaci antidepressivi

La maggior parte degli studi pre-clinici sull'efficacia dei farmaci antidepressivi vengono condotti su un minimo di alcune settimane. D'altro canto, la maggior parte degli studi preclinici di efficacia sono limitati alla somministrazione acuta o subacuta di farmaci, mentre il rischio di perdere l'efficacia durante il trattamento a lungo termine non è completamente valutato e standardizzato. Prendendo in considerazione il plausibile valore predittivo dei modelli preclinici per la depressione nel determinare i meccanismi legati all'emergenza della tolleranza agli antidepressivi, potrebbe essere rilevante l'inclusione di studi che utilizzano l'esposizione ripetuta ai farmaci nella fase di sviluppo degli stessi.

Nel complesso, questa revisione sottolinea la necessità di valutare con cautela benefici e rischi prima dell’inizio del trattamento a lungo termine con antidepressivi in pazienti con DDM e in particolare il possibile instaurarsi del fenomeno di tolleranza al trattamento in alcune sottopopolazioni di pazienti.

Questa revisione delinea allo stesso tempo la mancanza di uniformità nella letteratura riguardante la definizione di questo complesso fenomeno clinico e dei suoi confondenti. Questo aspetto ostacola una valutazione più accurata della frequenza e delle caratteristiche della tolleranza agli antidepressivi. In particolare, gli studi controllati e randomizzati sul trattamento di mantenimento dovrebbero tenere conto dello sviluppo della tolleranza agli antidepressivi. Inoltre, prima di stabilire

la possibilità di una "vera" tolleranza, è necessario valutare l'aderenza al trattamento con gli antidepressivi prescritti. Dovrebbe anche essere considerata la possibilità di esposizione a fattori di stress ambientali e anche la corretta attenzione ad altre variabili verso la pratica ottimale della psicofarmacologia clinica. In più, prima di considerare un trattamento a lungo termine con agenti antidepressivi nella DDM e nel disturbo bipolare, dovrebbero essere attentamente ponderati i benefici e i rischi. In effetti, la tolleranza può probabilmente svilupparsi più frequentemente nel disturbo bipolare semplicemente perché la depressione è più ricorrente in quella condizione che nella DDM, sebbene la tolleranza possa essere un potenziale marker di bipolarità latente. Quindi, una questione aperta è se, indipendentemente dal sottotipo di depressione, la tolleranza sia più comune nei pazienti a maggiore rischio di ricorrenza. Infine, le linee guida internazionali disponibili per la gestione della depressione non tengono in debito conto il fenomeno della tolleranza e le sue potenziali conseguenze, e mentre esistono alcune indicazioni sulla durata "ottimale" degli studi farmacologici per la depressione, anche dopo il raggiungimento di un efficace trattamento di mantenimento, non esiste alcuna chiara indicazione circa l'eventuale necessità di interrompere il trattamento con farmaci antidepressivi dopo un periodo di tempo specifico. Ciò è importante poichè il trattamento di mantenimento con antidepressivi non porta talvolta benefici terapeutici ad una percentuale considerevole di pazienti con DDM, e può persino essere dannoso per particolari sottogruppi di pazienti.

Parole chiave: tolleranza, tachifilassi, perdita di efficacia, antidepressivi, revisione

Conflitto di interesse: Alcuni autori hanno dichiarato di aver ricevuto compensi e finanziamenti da alcune aziende.

Riferimento bibliografico:

Fornaro M, et al. The emergence of loss of efficacy during antidepressant drug treatment for major depressive disorder: An integrative review of evidence, mechanisms, and clinical implications. Pharmacol Res. 2018 Oct 29. pii: S1043-6618(18)31201-5.

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