Parametri predittive della mancata risposta o della comparsa di effetti avversi in pazienti naïve trattati con anti-TNF ed affetti da malattia di Crohn attiva


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Parametri predittive della mancata risposta o della comparsa di effetti avversi in pazienti naïve trattati con anti-TNF ed affetti da malattia di Crohn attiva: uno studio prospettico, multicentrico e di coorte

A cura del Prof. Giuseppe Nocentini

Gli anti-TNF sono efficaci nel trattamento della malattia di Crohn, ma il fallimento del trattamento è comune.

Obiettivo di questo studio è stato quello di identificare i fattori clinici e farmacocinetici che predicono la non risposta dopo 14 settimane di trattamento, la non remissione dopo 54 settimane di trattamento e la comparsa di effetti avversi che portano alla sospensione del trattamento.

Lo studio denominato “terapia personalizzata con anti-TNF nella malattia di Crohn (PANTS)” è stato uno studio multicentrico, prospettico e osservazionale su pazienti britannici che ha arruolato pazienti affetti da malattia di Crohn attiva, mai trattati con gli anti-TNF. La scelta dell’anti-TNF con cui ciascun paziente è stato trattato è dipesa dal medico curante. Questi pazienti sono stati valutati per 12 mesi o fino alla sospensione del farmaco. Alla visita di baseline sono stati registrati: i dati demografici, l’abitudine al fumo, l’età all’esordio della malattia, la durata della malattia, il comportamento del paziente, l’anamnesi clinica e farmacologica, gli interventi chirurgici pregressi correlati alla malattia. Ad ogni visita successiva (settimana 14, 30 e 54) sono stati annotati: il punteggio di attività della malattia, il peso del paziente, la terapia in corso e gli effetti avversi. È stata anche valutata la concentrazione del farmaco e degli anticorpi anti-TNF. Nel caso di abbandono del trattamento è stata effettuata una visita ad hoc. I pazienti trattati con infliximab sono stati visitati ogni volta che il farmaco è stato infuso. I campioni di sangue e feci sono stati analizzati da un unico laboratorio centralizzato.

Endpoint primario è stata l’individuazione dei pazienti in cui il trattamento è fallito. Sono stati considerati tali i pazienti che non hanno risposto dopo 14 settimane di trattamento, quelli che non sono andati in remissione dopo 54 settimane di trattamento e quelli che hanno abbandonato il trattamento a causa della comparsa di effetti avversi. Per identificare i fattori associati al fallimento del trattamento sono state effettuate analisi di regressione lineare. Gli outcome sono stati valutati attraverso l’uso di endpoint compositi (l’”Harvey Bradshaw index [HBI]” negli adulti and l’HBI o il “Short Paediatric Crohn’s Disease Activity Index [sPCDAI]” nei bambini), l’uso di corticosteroidi, la proteina C-reattiva (CRP). Sono stati considerati pazienti non rispondenti al trattamento a 14 settimane quelli per cui è stato necessario intervenire chirurgicamente, quelli ancora trattati con i corticosteroidi e quelli in cui: la CRP non era sotto 3 mg/L o diminuita di almeno il 50% rispetto alla visita di baseline e l’HBI non era uguale o inferiore a 4 punti o diminuito di almeno 3 punti rispetto alla visita di baseline. La remissione è stata definita come CRP uguale o minore di 3 mg/L e HBI uguale o minore a 4 punti (sPCDAI>15 punti per i bambini). I pazienti che hanno risposto dopo 14 settimane ma che hanno mostrato una IBD sintomatica (che ha richiesto ulteriori trattamenti) sono stati inclusi tra i pazienti in cui la terapia ha fallito.

Milleseicento dieci pazienti sono stati arruolati tra il 7 marzo 2013 e il 15 luglio 2016. Il 59% è stato trattato con infliximab (il 13% con il biosimilare) e il 41% con adalimumab. Le caratteristiche di baseline dei pazienti trattati con infliximab sono risultate molto differenti da quelle dei pazienti trattati con adalimumab. Alla settimana 14 è stato possibile valutare solo 1241 pazienti dei 1610 pazienti inizialmente arruolati (775 trattati con infliximab e 466 trattati con adalimumab). A questa settimana, il 22% dei pazienti trattati con infliximab e 27% dei pazienti trattati con adalimumab non ha risposto al trattamento. Il 37-34% dei pazienti che hanno risposto inizialmente, sono ricaduti prima della settimana 54. Alla settimana 54, 469 (61%) dei 775 pazienti trattati con infliximab e 295 (67%) dei 441 pazienti trattati con adalimumab erano non responsivi al trattamento. L’associazione più forte con la mancata risposta alla settimana 14 è stata trovata con la concentrazione del farmaco (più bassa nei non responder) e con la concentrazione degli anticorpi anti-anticorpo (più alta nei non-responder). Per quanto riguarda i pazienti non-responder trattati con infliximab, la non risposta è stata associata anche all’età anziana, all’essere fumatori, al non utilizzo di un immunomodulatore alla baseline, alla concentrazione di albumina ematica bassa e alla conta leucocitaria elevata. Per quanto riguarda i pazienti non-responder trattati con adalimumab, la non risposta è stata associata anche ad un indice di massa corporea alto.

Il determinante più significativo per una non-risposta a 54 settimane è stato lo stato clinico a 14 settimane, dato confermato anche dall’analisi multivariata. Infatti, 137 pazienti hanno continuato la terapia nonostante classificati non-responder alla settimana 14; di questi solo 14 erano in remissione alla settimana 54. Altri fattori associati all’assenza di remissione alla settimana 54 sono risultati essere: BMI, lo stato di fumatore, la concentrazione del farmaco e degli anticorpi anti-farmaco alla settimana 14. Per quanto riguarda i pazienti non andati incontro a remissione e trattati con infliximab, la non remissione è stata associata anche all’età anziana, alle femmina, al non utilizzo di un immunomodulatore alla baseline e alla conta leucocitaria elevata.

L’analisi multivariata ha mostrato che solo la concentrazione del farmaco alla settimana 14 era associata in modo indipendente alla non-risposta alla settimana 14. Considerando la concentrazione del farmaco alla settimana 14, è stata osservata una associazione dose-risposta tra la remissione e la concentrazione plasmatica del farmaco fino a 7 mg/L per l’infliximab e 12 mg/L per adalimumab. Dunque, la concentrazione plasmatica ottimale alla settimana 14 (cioè quella associata alla remissione alla settimana 54) è stata 7 mg/L per l’infliximab e 12 mg/L per adalimumab.

Gli autori hanno messo a punto 2 modelli diagnostici per predire la non remissione alla cinquantaquattresima settimana di trattamento. Il primo modello ha cercato di predire la risposta solo sulla base dei fattori osservati alla visita di baseline, ma il modello ha mostrato un valore diagnostico molto limitato. Il secondo modello ha utilizzato non solo i fattori osservabili alla visita di baseline, ma anche i dati farmacocinetici della settimana 14 e questo modello ha mostrato una predittività buona: AUC=0,814 (95% CI 0,76-0,87) per i pazienti trattati con infliximab e AUC=0,75 (95% CI 0,68-0,83) per i pazienti trattati con adalimumab.

Eventi avversi seri (ad esclusione dell’aggravarsi della malattia) sono stati osservati nel 18% dei pazienti trattati con infliximab e nel 15% di quelli trattati con adalimumab. Eventi avversi che hanno portato all’abbandono del trattamento sono stati osservati nell’8,8% dei pazienti trattati con infliximab e nel 6,4% di quelli trattati con adalimumab. Cinque pazienti sono morti: 4 per sepsi e 1 per malnutrizione dipendente dalla malattia. Quattro dei 5 pazienti venivano co-trattati con steroidi e 1 con azatioprina.

Infezioni serie sono state riportate in 38 dei 955 pazienti (4,0%; 95% CI 2,8-5,4) trattati con infliximab, inclusi 3 pazienti con tubercolosi attiva, e in 21 dei 655 pazienti (3,2%; 95% CI 2,0-4,9) trattati con adalimumab (nessuna tubercolosi attiva). Nel 3,1% (95% CI 2,0-4,9) dei pazienti trattati con infliximab sono state osservate reazioni entro 24 ore dall’infusione dopo una mediana di 5 settimane dall’inizio del trattamento. Queste reazioni sono associate ad un alto titolo di anticorpi anti-farmaco (la mediana delle unità arbitrarie del titolo anticorpale nei pazienti con reazione vs quelli senza reazione è uguale a 96 vs 8 (p=0,0037). Lo stesso tipo di reazioni sono state osservate nel 4,3% (95% CI 2,9-6,2) dei pazienti trattati con adalimumab. In questo caso, la mediana di insorgenza è stata di 14 settimane dall’inizio del trattamento e le reazioni non sono associate ad una risposta anticorpale. La diversa immunogenicità dei due farmaci è confermata dal fatto che, alla settimana 54, la presenza di anticorpo anti-farmaco è stata osservata nel 63% dei pazienti trattati con infliximab e nel 29% dei pazienti trattati con adalimumab. L’uso di immunomodulatori è risultato il fattore protettivo maggiore per la risposta anticorpale del paziente al farmaco (HR 0,39 e 0,44 per infliximab e adalimumab).

Negli studi TAXIT e TAILORIX non è stata osservato un aumento di risposta in seguito ad un incremento della dose di anticorpi. Questo risultato potrebbe essere spiegato dall’inclusione in questi studi di pazienti dopo che era già stata effettuata l’induzione della risposta. La bassa frequenza di risposta anticorpale all’adalimumab potrebbe essere dovuta non solo al diverso grado di umanizzazione ma anche alla somministrazione sottocutanea ogni 2 settimane, secondo la teoria della discontinuità relativa alla risposta immunitaria. L’associazione di un farmaco immunomodulante potenzia la risposta agli anti-TNF.

Lo studio presenta alcuni limiti: la definizione di inefficacia del trattamento è pragmatica ed include anche l’utilizzo dei glucocorticoidi; la valutazione di efficacia non è stata dedotta dai risultati endoscopici (da questo punto di vista la mancata risposta potrebbe essere sottostimata); il numero di visite è piccolo e il numero di valutazioni per i pazienti trattati con adalimumab è inferiore a quello dei pazienti trattati con infliximab.

Questo studio, conferma che gli anti-TNF falliscono in un gran numero di pazienti affetti da malattia di Crohn e dimostra che il fallimento è predetto da basse concentrazioni plasmatiche di farmaco, dovute, almeno in parte, alla produzione da parte del sistema immunitario del paziente di anticorpi anti-anticorpo. Dunque, sono richiesti nuovi studi clinici per capire se la risposta al trattamento può essere migliorata da regimi di trattamento personalizzati che prevedano l’aumento del dosaggio del farmaco.

Conflitti di interesse: la maggior parte degli autori dichiara di avere ricevuto soldi da numerose case farmaceutica e di far parte di numerosi advisory board. Lo studio è stato finanziato dalla Royal Devon and Exeter NHS Foundation Trust, alcune associazioni e alcune case farmaceutiche. I finanziatori dello studio non hanno avuto un ruolo nel disegno dello studio, nella raccolta, analisi e interpretazione dei dati e nella stesura del manoscritto.

Parole chiave: studio prospettico osservazionale, anti-TNF, malattia di Crohn, studio PANTS

Riferimenti bibliografici

Kennedy NA et al. Predictors of anti-TNF treatment failure in anti-TNF-naive patients with active luminal Crohn’s disease: a prospective, multicentre, cohort study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 May;4(5):341-353. doi: 10.1016/S2468-1253(19)30012-3.

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