Omalizumab nel trattamento dell’orticaria spontanea cronica


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Omalizumab nel trattamento dell’orticaria spontanea cronica: efficacia, sicurezza, predittori della risposta al trattamento e della velocità di risposta

A cura del Prof. Giuseppe Nocentini

L’orticaria spontanea cronica (CSU) è il più comune sottotipo di orticaria, caratterizzata da episodi ricorrenti di esantema o angioedema apparentemente senza un fattore scatenante della durata di almeno 6 settimane. Il trattamento di prima linea di questi pazienti consiste nell’utilizzo degli antistaminici di seconda generazione non sedanti. Circa il 50% dei pazienti non risponde alle dosi consigliate e le linee guida consigliano di aumentare le dosi fino a 4 volte rispetto alla dose massima consigliata. Alcuni pazienti, però, non rispondono neanche a queste dosi e quindi vengono trattati anche con omalizumab o ciclosporina A.

Obiettivo di questo studio è stato quello di valutare la sicurezza e l’efficacia dell’omalizumab in pazienti con orticaria spontanea cronica (CSU), la presenza di indicatori che possano indicare una risposta non soddisfacente al trattamento e il tempo che intercorre tra l’inizio del trattamento e la risposta.

Questo studio osservazionale retrospettivo e multicentrico ha coinvolto 23 centri italiani di allergologia e immunologia clinica. Lo studio ha previsto 4 settimane di pre-trattamento, seguite da 24 settimane di trattamento e 16 settimane di follow-up.

Sono stati arruolati nello studio pazienti di età compresa tra i 12 e gli 85 anni con una storia di CSU superiore alle 6 settimane e non rispondenti alle dosi massime di antistaminici di seconda generazione. Per essere arruolati, i pazienti dovevano avere un punteggio giornaliero di UAS (punteggio che dipende dal livello del prurito e dalla gravità dell’orticaria) uguale o maggiore di 4 in almeno 1 dei 3 giorni in cui sono stati valutati (giorno -14, -7 o 1) e un UAS7 (UAS relativo a 7 giorni) superiore a 16 nella settimana precedente all’inizio del trattamento. È stato anche effettuato lo “skin test” con il siero autologo (ASST), che è stato considerato positivo se il diametro del ponfo indotto dal siero era superiore a quello indotto dalla soluzione salina di almeno 1,5 mm. Sono stati valutati anche i livelli di IgE totali seriche tramite test immunofluorometrico.

Criteri di esclusione sono stati: pazienti con disturbi psichici seri, la presenza di tumori o di ipersensibilità all’omalizumab in anamnesi, trattamento con omalizumab nei 6 mesi precedenti.

L’omalizumab è stato somministrato s.c. ogni 4 settimane a dosi di 300 mg per 24 settimane (primo ciclo) ed è stato somministrato nuovamente per 8 settimane (secondo ciclo), 8 settimane dopo la fine del primo trattamento se il punteggio UAS7 mostrava valori a quelli del pre-trattamento.

Durante il periodo di studio, ai pazienti veniva richiesto di continuare ad utilizzare le stesse dosi di antistaminico usate prima dell’inizio del trattamento, ad eccezione di trattamenti al bisogno per diminuire la sintomatologia con antistaminici o glucocorticoidi.

L’end-point primario di efficacia è stata la variazione del punteggio UAS7, del punteggio relativo al prurito (ISS) e del punteggio relativo all’orticaria alla visita di baseline e alle visite della settimana 4, 12 e 24. End-point secondario di efficacia è stata la proporzione dei pazienti con orticaria ben controllata (UAS7≤6) e la percentuale di pazienti con risposta completa (UAS7=0) all’omalizumab alle settimane 4, 8 e 24.

La sicurezza del trattamento è stata valutata monitorando la frequenza e la gravità degli eventi avversi.

Tra settembre 2015 e agosto 2017 sono stati arruolati nello studio 322 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di omalizumab. L’età media era di 46,5 ± 14,3 anni e 222 (69%) erano femmine. La media delle IgE totali era uguale a 231 ± 506 KUA/L. La durata media della CSU era di 44 ± 64 mesi e il 53% dei pazienti avevano in anamnesi angioedema. La UAS7 media era di 27,9 ± 8,3 e il giorno della visita la UAS giornaliera media era 4,8 ± 0,8. Il punteggio dell’orticaria era di 13,3 ± 5,2 e quello ISS 14,4 ± 4,7. Il 36% dei pazienti aveva sofferto di angioedema durante la settimana precedente il trattamento.

La diminuzione media dell’UAS7 è stato di 19,5 alla settimana 4, 22,7 alla settimana 12 e 24,6 alla settimana 24, con un trend di diminuzione significativo (p

Al termine del primo ciclo, l’UAS7 è risalito nel 41% dei pazienti che, dunque, hanno fatto un secondo ciclo di trattamento. Alla fine del secondo ciclo (40 settimane complessive), il 62% dei pazienti ha avuto un buon controllo dell’orticaria (UAS7 ≤ 6) e nel 44% dei pazienti è stato ottenuta una risposta completa (UAS7 = 0).

In seguito ad analisi univariata, è stato possibile stabilire che una non risposta al trattamento (UAS7>6 dopo 24 settimane) è associata alla presenza di angioedema alla visita di baseline o in anamnesi, all’uso di ciclosporina, e ai livelli di IgE. Questi ultimi sono gli unici che rimangono significativi nell’analisi multivariata (rischio aggiustato). Il rapporto tra rischio di non risposta e livelli di IgE è interessante. Infatti, i pazienti con bassi livelli di IgE (237 KUA/L) hanno una probabilità più bassa di non rispondere rispetto al gruppo di riferimento, anche se non significativa. Al contrario, i pazienti con i livelli intermedi di IgE hanno una probabilità molto più bassa e significativa di non rispondere al trattamento rispetto al gruppo di riferimento. In particolare, il gruppo di pazienti con IgE comprese tra 49 e 119 KUA/L hanno una OR uguale a 0,11 (95% CI 0,02-0,69) e il gruppo di pazienti con IgE comprese tra 120 e 237 KUA/L hanno una OR uguale a 0,24 (95% CI 0,06-0,92).

Tra i pazienti che hanno risposto al trattamento, circa la metà hanno risposto velocemente (entro 8 giorni; “fast responder”) e l’altra metà hanno risposto più lentamente (”slow responder”). I pazienti ASST positivi appartengono molto più frequentemente agli slow responder che ai fast responder. Infatti, è risultato ASST+ il 64% dei slow responder e il 29% dei fast responder (p

L’incidenza di effetti avversi durante la prima fase di trattamento è stata uguale all’11,2%. Gli effetti avversi più frequenti sono stati emicrania, astenia e problemi nel sito d’iniezione.

Il limite principale di questo studio è di essere osservazionale e retrospettivo, senza pazienti di controllo.

Questo studio dimostra che omalizumab è ben tollerato ed efficacie nel trattamento dei pazienti affetti da orticaria spontanea cronica (CSU), refrattari agli antistaminici non sedanti di seconda generazione. La valutazione delle caratteristiche dei pazienti prima dell’inizio del trattamento con omalizumab può essere d’aiuto per predire la risposta al trattamento.

Conflitti di interesse: Gli autori dichiarano di non avere conflitti d’interesse. Gli assistenti per la stesura del manoscritto sono stati pagati dalla Novartis Farma Italia.

Parole chiave: orticaria spontanea, omalizumab, studio multicentrico

Riferimenti bibliografici

Nettis et al. Omalizumab chronic spontaneous urticaria: efficacy, safety, predictors of treatment outcome and time to response. Annals of Allergy, Asthma Immunol. 2018 Oct;121(4):474-478. doi: 10.1016/j.anai.2018.06.014 - Riproduzione Riservata - Scarica il documento completo in formato PDF