Nuovi target farmacologici nel controllo delle dislipidemie


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SISA Societa' Italiana Studio della Aterosclerosi

Nuovi target farmacologici nel controllo delle dislipidemie

L’apoCIII presenta 3 isoforme caratterizzate da diverso numero di residui di acido sialico, è sintetizzata prevalentemente nel fegato, induce la secrezione di VLDL e chilomocroni, e inibisce l’attività della lipoproteina lipasi. L’aumento dei livelli di apoCIII aumenta i livelli di lipoproteine ricche in TG. Varianti geniche del gene che codifica per apoCIII hanno impatto sul profilo lipidico; ad esempio, una variante rara null determina un profilo lipidico favorevole, apparente protezione CV e ridotta lipemia postprandiale. Mutazioni loss-of-function di apoCIII inducono riduzione dei livelli di TG e protezione CV. Queste mutazioni possono avere effetto sul colesterolo-remnant, che mostra una riduzione del 43% a fronte di una modesta riduzione dei livelli di LDL-C del 3%. Tutte queste osservazioni hanno indicato apoCIII come target terapeutico.

FCS è una malattia monogenica caratterizzata da persistenza di chilomocroni circolanti e con manifestazione di episodi ricorrenti di pancreatite acuta. In questi soggetti i livelli di TG non possono essere modulati con normale terapia. ApoCIII è il target per il trattamento di questa patologia. Studio APPROACH è uno studio di fase 3 che ha valutato l’effetto di volanesorsen, un oligonucleotide antisenso anti-apoCIII. L’endpoint primario era la variazione dei livelli di TG dopo 13 settimane di trattamento. A 3 mesi si è osservata una riduzione dei livelli di TG pari al 67%. Dopo 52 settimane, sia apoCIII che i TG erano ancora ridotti. Alcuni pazienti hanno subito aggiustamenti della dose con somministrazione a settimane alterne e hanno mostrato riduzioni pari al 50% contro 80% del gruppo senza aggiustamento della dose. Un’alta % di pazienti raggiunge il target dei TG. Nei pazienti ad alto rischio con pregressi episodi di pancreatite, volanesorsen riduce incidenza pancreatite. Non si è osservato nessun evento avverso cardiaco o epatico. Numerosi pazienti hanno avuto riduzione della conta piastrinica, risolta con la sospensione del trattamento.

Lp(a), una forma di LDL associata all’apoproteina apo(a), è considerato un fattore di rischio CV indipendente. Esistono diverse isoforme, e i livelli plasmatici di Lp(a) sono geneticamente determinati. Si è stabilito per questa lipoproteina un cutoff pari a 50 mg/dl. Non è ancora chiaro se la sintesi e l’assemblaggio di Lp(a) avvengano nel comparto intracellulare oppure in circolo. Anche il catabolismo di questa lipoproteina è ancora da chiarire , anche se i risultati di molti studi suggeriscono un ruolo chiave del recettore epatico delle LDL. Lp(a) è aterotrombotica a causa della sua omologia strutturale con il plasminogeno. Alti livelli di Lp(a) si associano a maggior rischio CV e stenosi valvolare aortica.
Diversi farmaci ipocolesterolemizzanti riducono i livelli di LDL-C senza ridurre i livelli di Lp(a); gli inibitori di PCSK9 sembrano ridurre i livelli di Lp(a). Al momento è in corso di valutazione l’effetto un oligonucleotide antisenso. - Scarica il documento completo in formato PDF