Molti farmaci antitumorali funzionano indipendentemente dai bersagli specificati

  • Lin A & al.
  • Sci Transl Med
  • 11/09/2019

  • Deepa Koli
  • Univadis Clinical Summaries
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Conclusioni

  • Molti farmaci antitumorali nelle sperimentazioni cliniche uccidono cellule tumorali indipendentemente dai rispettivi bersagli specificati.

Perché è importante

  • Pazienti selezionati in base allo stato della proteina bersaglio errata possono determinare il fallimento di nuovi farmaci antitumorali nella sperimentazione clinica.

Punti salienti

  • In base alla letteratura, sono stati selezionati obiettivi farmacologici che rivestono un ruolo autonomo nella crescita tumorale nella cellula.
  • Sono stati identificati 10 farmaci antitumorali mirati a 6 proteine: HDAC6, MAPK14/p38 PAK4, PBK e PIM1, CASP3/caspasi-3; le evidenze che suggeriscono il loro coinvolgimento derivano dagli studi di interferenza dell’RNA (RNA interference, RNAi).
  • Sono stati generati i cloni knockout indotti da CRISPR e nel confronto con le cellule tumorali di controllo è stato osservato che questi geni non erano necessari per la salute delle cellule tumorali.
  • Ogni clone di HDAC6, MAPK14, PAK4, PBK e PIM1 KO è proliferato a una velocità paragonabile a quella dei rispettivi cloni di controllo.
  • Questi bersagli farmacologici putativi non hanno influito sulla sensibilità alla chemioterapia valutata in sperimentazioni di combinazione.
  • Quattro diversi costrutti di RNAi di studi precedenti sono stati esaminati sui cloni generati e tutti hanno alterato la proliferazione sia del clone wild-type sia di quello knocked-out, suggerendo che i loro effetti sulla crescita sono la conseguenza di tossicità fuori bersaglio.
  • La tossicità fuori bersaglio dei farmaci a piccole molecole può causare effetti collaterali pericolosi ed è una delle principali cause di fallimento delle sperimentazioni cliniche.
  • Linee cellulari knock-out e knock-in derivate da CRISPR possono essere utilizzate per confermare l’attività del farmaco sul bersaglio.