Microcitoma: una revisione dei trattamenti attuali ed emergenti

Perché è importante

• Una gamma variegata di quasi 10 terapie sperimentali dovrebbe essere fonte di ottimismo per quanto riguarda il prolungamento della prognosi attuale: una sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) mediana di 16–24 mesi per l’SCLC in stadio limitato (limited-stage, LS) e di soli 6–12 mesi per l’SCLC in stadio esteso (extensive-stage, ES).

Disegno dello studio

• Una revisione della letteratura medica che descrive brevemente fisiopatologia, stadiazione e prognosi, discutendo in dettaglio le terapie attuali e sperimentali.

Punti salienti

Caratteristiche biologiche e fisiopatologia

• L’SCLC è un tumore neuroendocrino che rappresenta il 15% di tutti i tumori polmonari. La sua prevalenza sta gradualmente diminuendo grazie alla riduzione del fumo.
• L’SCLC presenta un rapido indice di proliferazione, un’elevata frazione di crescita e metastasi precoci.
• Studi di sequenziamento di riferimento hanno indicato che l’SCLC è caratterizzato dall’inattivazione di 2 geni oncosoppressori: TP53 in circa il 75%–90% dei tumori e RB1 in circa il 60%–90% dei tumori.
• La patogenesi dell’SCLC si basa anche su un microambiente tumorale immunosoppressivo caratterizzato dalla riduzione dei linfociti infiltranti il tumore e dell’espressione dell’antigene del complesso maggiore di istocompatibilità di classe I e II sulle cellule tumorali.

Stadiazione

• L’SCLC presenta 2 stadi: LS-SCLC, osservato nel 30% dei pazienti, ed ES-SCLC, osservato nel 40%. I tumori non classificati rappresentano il restante 30% dei casi.
• L’International Association for the Study of Lung Cancer (Associazione Internazionale per lo Studio del Tumore Polmonare) ha raccomandato l’adozione del sistema di stadiazione TNM, secondo il quale l’LS-SCLC corrisponde agli stadi I–III e l’ES-SCLC a malattia in stadio IV (metastatica).

Trattamenti di prima linea per l’LS-SCLC

• La chemioterapia di combinazione con etoposide-platino è il regime iniziale utilizzato più frequentemente.
• Una metanalisi non ha riportato alcuna differenza in termini di sopravvivenza tra le 2 chemioterapie a base di platino, cisplatino e carboplatino.
• L’aggiunta di radioterapia alla chemioterapia migliora la sopravvivenza.
• Finora nessuna immunoterapia è risultata in grado di migliorare la sopravvivenza nell’LS-SCLC, ma continuano ad essere studiati nuovi approcci.

Trattamenti di prima linea per l’ES-SCLC

• Come nel caso dell’LS-SCLC, la chemioterapia combinata con etoposide-platino è il regime utilizzato più frequentemente.
• La sperimentazione di fase 3 CREST suggerisce di aggiungere alla chemioterapia di prima linea la radioterapia toracica sequenziale, specialmente nell’ES-SCLC metastatico a basso volume.
• Due recenti immunoterapie approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, atezolizumab e durvalumab, possono essere aggiunte alla chemioterapia di combinazione. Entrambe sono anticorpi anti-ligando 1 della proteina di morte cellulare programmata e migliorano la sopravvivenza di circa il 24%.
• Un’altra immunoterapia con un meccanismo d’azione diverso, ipilimumab, non prolunga la sopravvivenza.

Trattamenti di seconda linea

• Fino a poco tempo fa topotecan era l’unica terapia di seconda linea approvata dalla FDA.
• La FDA ha recentemente approvato per l’SCLC metastatico il nuovo agente alchilante lurbinectedin, un inibitore selettivo della trascrizione di oncogeni. Il suo tasso di risposta obiettiva è riportato al 35,2%, con un’OS mediana di 9,3 mesi. L’OS mediana è risultata prolungata di >2 mesi (11,9 mesi) nei pazienti con malattia sensibile e resistente.

Trattamenti sperimentali

• Le chemioterapie includono irinotecan liposomiale con topotecan per i pazienti che subiscono progressione della malattia dopo la terapia di prima linea a base di platino.
• Altre terapie emergenti, la maggior parte destinate alla malattia recidivante o refrattaria, sono gli inibitori della chinasi Aurora A, gli inibitori della poli adenosina difosfato-ribosio polimerasi, gli inibitori della chinasi correlata ad atassia telangiectasia e della proteina correlata a Rad3, gli inibitori della chinasi ciclina-dipendente 7, gli agenti mirati alla proteina delta-simile 3, gli agenti anti-gangliosidi, gli inibitori di CD47 e gli inibitori dell’istone demetilasi 1a lisina-specifica.