MGUS – criteri di valutazione e follow up

MGUS: significato e probabilità di evoluzione

Abbandonata la primitiva classificazione di gammopatia monoclonale “benigna”  (“idiopatica”,  “asintomatica”, “criptogenetica” ), il corpo di conoscenze sull’epidemiologia ed evoluzione della MGUS si è strutturato intorno ai   lavori  di Robert Kyle (3,4,5) della Mayo Clinic di Rochester (Minnesota, USA) che, in uno studio osservazionale iniziato negli anni 70’ del secolo scorso, ha analizzato una serie di casi dimostrando come questa condizione non può essere considerata “benigna” per la capacità di evolvere, in una significativa percentuale di soggetti, verso una forma “maligna”. La tesi è stata confermata nello studio di follow up a 25 anni (3) sui 241 soggetti originali della serie, nei quali la probabilità di evoluzione aumentava progressivamente nel tempo, passando dal 17% a 10 anni al 39% a 25 anni, con una mediana di sopravvivenza  di poco più bassa rispetto alla popolazione normale.  Senza identificare indici predittivi di evoluzione il messaggio principale dello studio era che il rischio di evoluzione maligna di una MGUS persiste anche dopo 30 anni di follow up (3).

MGUS – Fattori di rischio

Nella MGUS i frammenti della proteina M o della catena leggera sono prodotti e secreti dalle plasmacellule clonali del centro post-germinale, ma è sconosciuto l'evento scatenante o la sequenza di eventi responsabili dell'eziologia delle plasmacellule clonali nel singolo paziente.

Tra i diversi fattori di rischio correlati all'ospite sono stati identificati:

• l'aumento dell'età e il sesso maschile - sono forti fattori di rischio per la presenza di MGUS (6). Nell studio sulla popolazione di oltre 21000 residenti di Olmsted County (Minnesota) di età > 50 anni, la MGUS è stata identificata nel 3,2% di questi soggetti.La prevalenza di MGUS è aumentata da oltre il 5% tra le persone di età >70 anni al 7,5% tra quelle di età > 85 anni (1). I tassi di MGUS aggiustati per l'età erano più alti negli uomini (4/100) rispetto alle donne (2,7/100) ( 1).
• la razza e la storia familiare. I neri negli Stati Uniti hanno il doppio delle probabilità rispetto ai bianchi di avere MGUS (6). Questa differenza razziale nel rischio sembra essere genetica, dato che l'aumento del rischio nelle persone nere di origine africana si riscontra anche nelle persone nere residenti in Ghana (6). Al contrario, le persone asiatichehanno una minore incidenza di MGUS rispetto agli adulti bianchi.
• la familiarità -  i parenti di primo grado di pazienti con MGUS o MM hanno un rischio da 2 a 3 volte maggiore di sviluppare MGUS rispetto alle persone senza tale relazione familiare . Il rischio familiare associato alla razza per MGUS suggerisce una predisposizione genetica all'acquisizione di MGUS (6).
• la malattia di Gaucher  è associata allo sviluppo di MGUS
• l'obesità (definita come indice di massa corporea >30 kg/m2)
• le malattie  auto-immuni
• i pesticidi per esposizione ambientale. La prevalenza di MGUS nei veterani dell'aeronautica statunitense esposti a un contaminante dell'erbicida Agent Orange durante la guerra del Vietnam è risultata superiore a quella dei non esposti (7,1% vs 3,1%) (6)

MGUS: aspetti rilevanti per la pratica clinica

Regressione - La scomparsa dell proteina M può avvenire in circa il 2-5% delle MGUS. Si può osservare se si interrompe una terapia immunosoppressiva o iniziato un trattamento in caso di malattie autoimmuni o infezioni(7).

Progressione - Un MM è sempre preceduto da una MGUS, mentre nella maggior parte dei casi di MW non si conosce quando questa malattia sia preceduta da una MGUS IgM. La MGUS ha un tasso di progressione verso il MM del 1% / anno. Non c’è riduzione del rischio di progressione anche dopo 25 – 35 anni di follow up (7).

La percentuale di infiltrato plasmacellulare nella biopsia ossea è un fattore di rischio importante e predittore della trasformazione di una MGUS ( <5% o >5%  HR = 2,2) , così come la proteina M il cui incremento è predittivo di progressione (MGUS in evoluzione) con una probabilità cumulativa di progressione a 10 anni del 6,1% e 16,5% rispettivamente per una Proteina M <15 g/L o >15 g/L (7).

Una MGUS a catene leggere κ/λ libere (FLC) ha un rischio di progressione inferiore a quello di una MGUS convenzionale, ma nella proteinuria di Bence Jones un alterato rapporto delle FLC κ/λ (< 0,01 o > 100) è associato ad un alto rischio di progressione verso MM o AL amiloidosi (7). Recentemente è stato proposto il termine di gammopatie monoclonali di significato renale (MGRS) per discriminarle dalle MGUS asintomatiche considerando che le MGUS a catene leggere, rispetto al basso rischio di progressione maligna, sviluppano nel 23% dei casi una patologia renale rilevante.

Una MGUS IgM è da considerare come una entità separata e ha un rischio di progressione uguale 1,5% / anno.

Il sistema di valutazione del rischio è derivato dal modello della Mayo Clinic (8) (Proteina M > 15 g/L, il sottotipo non-IgG, e un alterato rapporto FLC) modificato e consente di stratificare una MGUS in base al numero di fattori di rischio presenti in: basso, intermedio/basso (un fattore presente), intermedio/alto (2 fatttori) e alto rischio (3 fattori) di progressione a 20 anni rispettivamente nel 5%, 21% 37% e 58% (7).

MGUS secondaria - è una condizione che può presentarsi in soggetti con MM sottoposti a trapianto autologo nel 10-73% dei casi. Non rappresenta una ripresa di malattia o una nuova malattia e non richiede trattamento (7).

MGUS e possibili condizioni associate

Una MGUS è spesso un riscontro occasionale nel work-up di altre malattie (7) tra cui:

Infezioni – il rischio è aumentato di 2 volte rispetto a una popolazione di controllo sia per le infezioni batteriche che virali.

Osteoporosi – il rischio è aumentato per osteoporosi e fratture (assiali>distali). La prevalenza di MGUS è del 3.6% nei pazienti con osteoporosi rispetto al 2% di quelli senza e sale al 15% nei soggetti con fratture vertebrali acute da osteoporosi. Non c’è differenza tra i due gruppi con e senza fratture rispetto al rischio di progressione della MGUS. La presenza di osteoporosi o fratture deve portare a una rapida valutazione che escluda la presenza di MM.

Neoplasie – il rischio è aumentato di 2-8 volte comprese le sindromi mielodisplastiche, la leucemia mieloide acuta e la policitemia vera.

Trombo-embolie – il rischio è aumentato di 2-3 volte. Il rischi di trombosi venosa e arteriosa è aumentato nelle MGUS IgG e IgA, ma non nelle IgM.

Follow up a lungo termine

Il follow up a lungo termine tende ad ottimizzare le scadenze dell’esame clinico e dei controlli di laboratorio (determinazione quantitativa della proteina M, emocromo completo, creatinina e calcio) in base al rischio di progressione e all’aspettativa di vita (9).

MGUS a basso rischio con aspettativa di vita > 5 anni: follow up a 6 mesi e poi, se stabile, ogni 1-2 anni o nessun follow up e accertamenti solo in caso di comparsa di sintomi suggestivi di progressione.

MGUS non a basso rischio con aspettativa di vita > 5 anni: follow up a 6 mesi e poi ogni anno.

MGUS a catene leggere con aspettativa di vita > 5 anni: follow up a 6 mesi e poi ogni anno.

La comparsa di sintomi definisce l’evoluzione della MGUS in una gammopatia sintomatica che necessita la valutazione ematologica e il trattamento.