Metotrexato, Malattie infiammatorie immuno-mediate e vaccino COVID-19

  • Paolo Spriano
  • Uniflash
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Una delle sfide in questa fase della pandemia da COVID-19 è il miglioramento dell'immunità indotta dal vaccino negli individui immunosoppressi. I pazienti affetti da malattie infiammatorie immunomediate sono a maggior rischio di infezione da SARS-Cov-2 ed esiti peggiori (1). Sebbene la vaccinazione COVID-19 si sia dimostrata sicura ed efficace, anche per le persone con malattie infiammatorie immuno-mediate (2), i farmaci immunosoppressori specifici, incluso il metotrexato (MTX), sono stati associati ad un'immunogenicità ridotta (3). Questo fa ipotizzare che le persone con malattie infiammatorie immuno-mediate siano a maggior rischio di infezione da COVID-19 e di scarsi risultati del vaccino. I rischi che questi pazienti corrono quando interrompono il MTX possono essere le riacutizzazioni e l'aumento dell'attività della malattia, ma nuove evidenze chiariscono come è possibile attuare una strategia per ottimizzare l'effetto immunomodulante del MTX e la risposta immunitaria al vaccino COVID-19.

Metotrexato e vaccino COVID-19

Il metotrexato (acido 4-ammino-10-metilfolico, MTX), un analogo e antagonista dell'acido folico, è comunemente usato nel trattamento di un'ampia gamma di malattie maligne e non maligne. Originariamente sviluppato come farmaco anti-neoplastico, MTX è attualmente posizionato tra i farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Viene impiegato in prima linea per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR), dell'artrite idiopatica giovanile e della psoriasi ed è utile nelle malattie infiammatorie intestinali, sclerosi multipla, vasculite, lupus eritematoso sistemico e altre malattie del tessuto connettivo, sia per la sua attività antinfiammatoria che immunomodulante. Nonostante lo sviluppo di nuove terapie target, MTX rimane l’asse portante della terapia nella AR per la sua efficacia e tollerabilità (4).

Il MTX è il DMARD più comunemente prescritto nella pratica clinica, rappresenta il trattamento di prima linea di diverse malattie reumatiche, oltre all'artrite reumatoide e rappresenta spesso la terapia sistemica in malattie dermatologiche come la psoriasi. E’ dimostrato che gli effetti immunosoppressivi del MTX possono alterare, attenuandola, la risposta indotta dal vaccino contro COVID-19 (3), motivo per cui le linee guida dell’American College of Rheumatology hanno raccomandato di sospendere i farmaci antireumatici sintetici convenzionali (DMARDs), come MTX, per 1-2 settimane dopo ogni dose di vaccino COVID-19, se l’attività della malattia lo consente (5). Una raccomandazione che, quando è stata formulata, faceva riferimento a risultati di studi sull'interruzione di MTX dopo la vaccinazione contro l'influenza stagionale in pazienti con artrite reumatoide (6). Questo non ha permesso di chiarire quale fosse il possibile effetto sull'immunogenicità della sospensione di MTX dopo la vaccinazione contro COVID-19 in soggetti con altre malattie infiammatorie immuno-mediate.

Sospendere MTX dopo il booster: le nuove evidenze

I risultati di tre recenti trials clinici (VROOM study, MIVAC I e MIVAC II), il primo pubblicato su The Lancet: Respiratory Medicine (7) e gli altri due presentanti nel corso della riunione annuale EULAR 2022 (8), suggeriscono che: i pazienti in trattamento con MTX per varie malattie infiammatorie immuno-mediate e interrompono l'assunzione del farmaco dopo aver ricevuto una dose di vaccino COVID-19 non presentano un rischio più elevato di riacutizzazione della malattia, hanno titoli anticorpali del dominio di legame anti-recettore (anti-RBD) più elevati e un aumento dell'immunogenicità rispetto a coloro che continuano il farmaco senza interruzione (7).

I dati sulla dose del vaccino di richiamo e l’interruzione di MTX per due settimane nello studio Vaccine Response On Off Methotrexate (7) hanno mostrato che dopo un mese, la media geometrica del titolo anticorpale antispike 1 (S1)-RBD era 10.798 U/mL (IC 95%, 8970 - 12.997) nel gruppo che ha continuato MTX e 22.750 U/mL (IC 95%, 19.314 - 26.796) nel gruppo che ha sospeso MTX; il rapporto medio geometrico era 2,19 ( P <.0001; modello a effetti misti). L’opinione degli autori della ricerca è che questi risultati potranno aiutare i pazienti e i medici a fare scelte informate sui rischi e sui benefici di interrompere il trattamento con MTX nel periodo della vaccinazione COVID-19, con implicazioni per la possibilità di estendere tali approcci ad altre terapie.

Sospendere MTX dopo le dosi iniziali di vaccino COVID-19

Secondo i risultati dei due studi randomizzati monocentrici controllati MIVAC I e II (8) i pazienti con artrite reumatoide o artrite psoriasica avevano titoli anticorpali anti-RBD più elevati quando MTX è stato interrotto dopo entrambe le dosi del vaccino AstraZeneca, o semplicemente dopo la seconda dose, rispetto a quando MTX non è stato mai interrotto. MIVAC I ha indicato una frequenza di riacutizzazione più elevata quando MTX veniva interrotto dopo entrambe le dosi di vaccino, ma in MIVAC II non c’era differenza nella frequenza di riacutizzazione quando MTX veniva interrotto solo dopo la seconda dose (7,9% vs 11,8%; P = 0,15). Tuttavia, il titolo anti-RBD mediano era significativamente più alto nella coorte con MTX-in pausa rispetto alla coorte con MTX-continuato (2553 vs 990; P = .001). Questi risultati suggeriscono un rischio di riacutizzazione quando MTX viene interrotto, ma come hanno osservato gli autori dello studio “Sembra più logico sospendere solo dopo la seconda dose, poiché vengono generati titoli anti-RBD comparabili".

In sintesi questi recenti risultati rafforzano le prove di evidenza a sostegno dell'interruzione di MTX dopo la vaccinazione, ma con una decisione condivisa medico/paziente indispensabile per valutare il possibile beneficio dell'ottimizzazione della protezione da COVID-19 vs il possibile rischio di riacutizzazione della malattia infiammatoria immunomediata.