Metotrexato a bassa dose nella prevenzione di eventi aterosclerotici


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Metotrexato a bassa dose nella prevenzione di eventi aterosclerotici: risultati di uno studio clinico randomizzato e controllato con placebo (CIRT)

A cura della Dott.ssa Liberata Sportiello

L'infiammazione gioca un ruolo cruciale nell'aterotrombosi. Nello studio CANTOS (Canakinumab Antinflammatory Thrombosis Outcomes Study), il trattamento con canakinumab, un anticorpo monoclonale che neutralizza in maniera selettiva l'interleuchina-1beta, ha determinato un minor numero di eventi cardiovascolari rispetto al placebo, senza alterare il quadro lipidico e pressorio e in maniera più marcata in quei pazienti in cui vi era una maggiore riduzione di interleuchina-6 e proteina C reattiva ad alta sensibilità (pathway dell'immunità innata). Pertanto, l'inibizione del processo infiammatorio può prevenire gli eventi aterosclerotici. Il metotrexato a basse dosi è efficace ed ampiamente utilizzato per il trattamento di patologie infiammatorie, come artrite reumatoide, artrite psoriasica ed artrite idiopatica giovanile.

Nello studio CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) è stato ipotizzato un approccio alternativo per inibire il processo infiammatorio che sottende l’aterosclerosi con basse dosi di metotrexato, al fine di verificare se si possano ottenere effetti simili a quelli ottenuti nello studio CANTOS, ossia nella prevenzione secondaria di eventi aterotrombotici in pazienti con storia di infarto miocardico o patologia coronarica ed affetti da diabete di tipo 2 o sindrome metabolica.

Lo studio randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, è stato condotto in 417 centri del Nord America. La raccolta dati, il disegno dello studio ed il supporto statistico sono stati condotti dal Cardiovascular Disease Prevention del Brigham and Women's Hospital di Boston. Il farmaco in studio (Trexall cpr 5mg) e il placebo sono stati forniti da Teva Pharmaceuticals.

Pazienti di età superiore a 18 anni erano eleggibili se avevano una storia di infarto miocardico o patologia coronarica e diabete di tipo 2 o sindrome metabolica. Erano esclusi pazienti con storia di infezione cronica, tubercolosi, polmonite interstiziale, fibrosi polmonare, abuso di alcool, patologia epatica o renale, scompenso cardiaco (IV classe NYHA), donne potenzialmente gravide e pazienti trattati con glucocorticoidi orali o immunosoppressori.

I pazienti sono stati sottoposti ad una iniziale fase di run-in in aperto della durata di 5-8 settimane, durante la quale assumevano acido folico 1 mg al giorno per via orale e metotrexato una volta alla settimana in dosi crescenti di 5, 10 e 15 mg. I pazienti che presentavano eventi avversi o alterazioni laboratoristiche durante la fase di run-in erano esclusi dallo studio.

I pazienti, che avevano superato con successo la fase di run-in, assumendo 15 mg a settimana di metotrexato per almeno due settimane consecutive senza eventi avversi, sono stati randomizzati a ricevere in rapporto 1:1 metotrexato (inizialmente alla dose di 15 mg e dopo il quarto mese di 20 mg) o placebo. Tutti i partecipanti continuavano ad assumere acido folico giornalmente.

All'inizio dello studio (4 aprile 2013), l'endpoint primario è stato definito come prima comparsa di un evento cardiovascolare maggiore (endpoint composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e morte cardiovascolare). Il 24 gennaio 2018, dopo revisione di una commissione esterna indipendente, l'endpoint è stato esteso, includendo anche l'ospedalizzazione per angina instabile con necessità di rivascolarizzazione coronarica urgente. Tale modifica permetteva di aumentare la potenza dello studio e diminuire la grandezza del campione. Gli endpoint secondari riguardavano il decesso da tutte le cause; un endpoint composito di eventi cardiovascolari maggiori più rivascolarizzazione coronarica, ospedalizzazione per scompenso cardiaco congestizio o morte da tutte le cause. Endpoint terziari includevano i componenti dell'endpoint primario finale come rivascolarizzazione coronarica e arteriosa.

Il calcolo del campione dopo modifica dell'endpoint primario prevedeva di ridurre il numero di pazienti da 7000 a 5500 e il numero di eventi per l'endpoint primario era incrementato da 530 a 634 con una potenza dello studio del 90% al fine di osservare una riduzione del 23% nell'endpoint primario tra il gruppo metotrexato e placebo. Prima che queste modifiche potessero essere implementate, la commissione per il monitoraggio della sicurezza ha raccomandato il 13 marzo 2018 la sospensione precoce dello studio data la futilità sia dell'endpoint primario iniziale che finale sia per la mancata riduzione dei livelli di proteina C reattiva con il trattamento con metotrexato.

Dei 9321 potenziali partecipanti 6158 erano eleggibili per la fase di run-in. Quando lo studio è stato sospeso, 4786 dei 6158 pazienti eleggibili avevano completato la fase di run-in ed erano stati randomizzati a ricevere metotrexato a basse dosi (2391) o placebo (2395). L'età media dei pazienti era di 66 anni, il 19% era di sesso femminile e il 22% era di origine ispanica. Il 61% dei pazienti aveva avuto un pregresso infarto miocardico, mentre il 39% patologia coronarica senza precedente infarto. La coesistente patologia diabetica si osservava nel 68% dei pazienti, mentre la sindrome metabolica senza diabete nel 32%.

Durante la fase di run-in, l'iniziale bassa dose di metotrexato era associata al rialzo dei livelli di transaminasi e diminuzione della conta leucocitaria. Inoltre, il metotrexato non ha ridotto i livelli di proteina C reattiva. Alla randomizzazione, i livelli medi di proteina C reattiva erano di 1,6 mg/L e di colesterolo a bassa densità (LDL) di 67 mg/dL (1,73 mmol/L). Dopo 8 mesi dalla randomizzazione, i pazienti trattati con metotrexato a differenza di quelli trattati con placebo presentavano un aumento significativo rispetto al basale dei valori di transaminasi e del volume medio corpuscolare e una riduzione maggiore della conta totale delle cellule bianche, ematocrito e emoglobina (P

Durante lo studio, è stata aggiustata la posologia del metotrexato nel 21% dei pazienti trattati e del placebo nel 18%. Dopo un follow-up medio di 2,3 anni (massimo 5 anni), è stata registrata la comparsa del primo evento, secondo l'endpoint primario finale, in 201 pazienti del gruppo metotrexato e in 207 pazienti del gruppo placebo (percentuale di incidenza: 4,13 vs 4,31 per 100 anni-persona; Hazard Ratio 0,96; 95% intervallo di confidenza: 0,79 - 1,16; P=0,67), mentre secondo l'endpoint primario iniziale rispettivamente in 170 e 167 pazienti (percentuale di incidenza: 3,46 vs 3,43 per 100 anni-persona; Hazard Ratio 1,01; 95% intervallo di confidenza: 0,82 - 1,25; P=0,91).

La morte cardiovascolare è stata confermata in 49 pazienti nel gruppo metotrexato e in 43 nel gruppo placebo (percentuale di incidenza: 0,92 vs 0,80 per 100 anni-persona; Hazard Ratio 1,14; 95% intervallo di confidenza: 0,76 - 1,72). Un totale di 96 decessi da tutte le cause si è verificato nel gruppo metotrexato e di 83 nel gruppo placebo (percentuale di incidenza: 1,80 vs 1,55 per 100 anni-persona; Hazard Ratio 1,16; 95% intervallo di confidenza: 0,87 - 1,56).

La percentuale di eventi avversi gravi, quali sanguinamenti ed infezioni, erano simili tra i due gruppi. Nel gruppo metotrexato erano più frequenti eventi come dolore orale, perdita di peso, modesta leucopenia ed aumento delle transaminasi. Anche l'insorgenza di tumore (52 vs 30; rate ratio 1,72; P=0,02), in particolare quello cutaneo non basocellulare (31 vs 10; rate ratio 3,08; P=0,002) era maggiore con metotrexato rispetto al placebo.

I risultati dello studio CIRT hanno evidenziato che il metotrexato a basse dosi non riduce i livelli di interleuchina-1beta, interleuchina-6 e proteina C reattiva ad alta sensibilità e non vi è associazione con un minor numero di eventi cardiovascolari rispetto al placebo nei pazienti con aterosclerosi, la cui condizione è stabile ma ad alto rischio cardiovascolare.

Poiché, secondo gli autori dello studio, i risultati dello studio CIRT contrastano con quelli dello studio CANTOS, sarebbe necessario un confronto tra i due studi, essendo stati designati e condotti in parallelo. Prima dello studio CIRT, diversi dati osservazionali avevano ripetutamente mostrato un'associazione tra basse dosi di metotrexato e riduzione di eventi vascolari nei pazienti con artrite reumatoide o psoriasica. Sebbene vi siano evidenze che il metotrexato somministrato per trattare l'artrite reumatoide abbassi i livelli di proteina C reattiva, tali dati derivano solo da studi condotti su individui con una condizione infiammatoria acuta. Pertanto, la capacità del metotrexato di ridurre i livelli della proteina C reattiva potrebbe essere limitata solo a quelle condizioni cliniche in cui i livelli di infiammazione sono elevati.

Parole chiave: metotrexato, eventi aterosclerotici, prevenzione, studio clinico randomizzato e controllato

Conflitti di interesse:

Lo studio è stato finanziato dal National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI). Nessuna dichiarazione di conflitto da parte degli autori.

Referenze:

Ridker PM, et al; CIRT Investigators. Low-Dose Methotrexate for the Prevention of Atherosclerotic Events. N Engl J Med. 2019;380(8):752-762.

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