Livelli di metilazione in relazione allo sviluppo di mucosite orale indotta da metotressato in bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta


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Livelli di metilazione in relazione allo sviluppo di mucosite orale indotta da metotressato in bambini affetti da leucemia linfoblastica acuta

A cura della Dott.ssa Letizia Pugnetti

La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è un tumore del sangue a rapida progressione che prende origine dai linfociti ed è caratterizzata dall’accumulo di queste cellule neoplastiche nel sangue, nel midollo osseo e in altri organi. La LLA è il tumore più frequente in età pediatrica e la sua prognosi è progressivamente migliorata negli ultimi decenni, raggiungendo un tasso di sopravvivenza a 5 anni del 90% nei paesi più sviluppati. Il trattamento della LLA è basato sulla somministrazione di numerosi farmaci anti-tumorali fra cui il metrotessato (MTX). Recentemente è emerso che il 20% dei bambini affetti da LLA che ricevono metrotressato ad alte dosi sviluppano come effetto avverso mucosite orale ovvero un’infiammazione a livello del cavo orale.

Il metrotressato è un antagonista competitivo dell'acido folico, che è necessario per la sintesi del nucleoside timidina, e dunque del DNA. Più specificamente questo farmaco è un inibitore della metionina-adenosina transferasi, che comporta una riduzione dei livelli di metionina e di S-adenosil-metionina (SAM) e che quindi causa una diminuzione dei livelli di metilazione del DNA. La metilazione del DNA è quel processo in cui gruppi metilici si legano alla citosina-fosfato-guanina (CpG), inducendo in questo modo "silenziamento genico". I gruppi metilici vengono trasferiti da SAM al DNA, RNA e proteine, formando così la S-adenosil-omocisteina (SAH). Le variazioni nei livelli di SAM e SAH e nel loro rapporto sono considerati marcatori di metilazione intracellulare. Mentre lo stato di metilazione del genoma può essere valutati in diversi modi, fra cui la valutazione della metilazione degli elementi Nuclear 1 Long Interspersed (LINE1).

Ad oggi non sono stati pubblicati studi riguardo lo stato di metilazione del DNA in relazione allo sviluppo della mucosite orale associata alla chemioterapia. Tuttavia, la metilazione del DNA viene già considerato marcatore della tossicità indotta dalla terapia in altri tumori e malattie. In questo studio è stata valutata l'ipotesi che la terapia con metrotressato ad alte dosi inibisca la metilazione del DNA, e che sia dunque associata allo sviluppo di mucosite orale nei bambini affetti da ALL.

Per questo scopo sono stati arruolati 82 bambini affetti da ALL sottoposti a terapia con metrotressato ad alto dosaggio (HD-MTX 4 x 5g / m2).

Sono stati valutati i livelli plasmatici di SAM, di SAH e il livello di metilazione del DNA LINE1 prima dell'inizio della terapia con MTX (T0) e due settimane dopo la fine della terapia (T1).

In totale, 17 pazienti (21%) hanno sviluppato mucosite orale indotta da metrotressato. Dallo studio è emerso che i livelli plasmatici di SAM sono risultati significativamente più bassi (media -16.1 nmol / L [-144.0 - +46.0]) dopo la terapia (p value

Dall’analisi epigenetiche di LINE1, il suo livello di metilazione è significativamente aumentato (media + 1,4% [-1,1 - + 6,5]) dopo la terapia (p value

L’aumento dell’1-2% nello stato di metilazione del DNA LINE1 dopo trattamento è risultato in linea con precedenti studi in altre malattie; per esempio pazienti affetti da artrite reumatoide in terapia con metrotressato presentano un aumento dell’1-2% nel livello di 5-metilcitosina che è un altro marcatore di metilazione rispetto ai controlli sani. Tuttavia l’aumento dei livelli di metilazione di LINE1 è risultato contraddittorio rispetto a quanto ipotizzato. Una possibile spiegazione di questo è che nella terapia della LLA il metrotressato viene somministrata assieme ad altri farmaci come per esempio la mercaptopurina o la somministrazione di folati; è possibile che l'effetto inibitorio del metrotressato e della mercaptopurina sulla metilazione del DNA sia mascherato dalla terapia con folati.

Infine è stato valutata la metilazione associato all’affetto avverso indotto dal chemioterapico. Al T0 i livelli di SAM e SAH e il loro rapporto non sembrano correlare con lo sviluppo di infiammazioni a livello del cavo orale, così come la metilazione di LINE1. Inoltre, non è emersa alcuna associazione fra la variazione dei livelli dei due marcatori prima e dopo la terapia e lo sviluppo di mucosite. Questi risultati non confermano l'ipotesi iniziale; tuttavia, uno studio recente ha dimostrato che l'ipermetilazione in CpG1 e CpG2 del promotore del gene ɣ-glutamyl hydrolase (GGH), può ridurre significativamente l'espressione dell’mRNA di GGH nella LLA pediatrica. Pertanto, saranno necessarie ulteriori analisi epigenetiche per valutare se lo stato di metilazione gene-specifico possa essere utilizzato come marcatore della tossicità indotta da metrotressato e quindi dei suoi effetti avversi.

In conclusione, i livelli dei marcatori di metilazione sono risultati modificati in seguito alla terapia con metrotressato ad alte dosi, ma non è stato dimostrato che questi siano associati allo sviluppo di mucosite orale indotta da metrotressato nei pazienti pediatrici affetti da ALL.

Parole chiave: metrotressato, epigenetica, leucemia linfoblastica acuta

Riferimento bibliografico

Oosterom N et al. PLoS One 2018, 13(7): e0199574

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