Leucemia mieloide acuta: venetoclax più gilteritinib si dimostrano promettenti

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L’aggiunta di venetoclax a gilteritinib migliora gli esiti della leucemia mieloide acuta (LMA) con mutazioni di FLT3 refrattaria/recidivante, secondo quanto riporta un nuovo studio.

“La combinazione venetoclax e gilteritinib è un regime combinato orale altamente attivo e tollerabile che migliora potenzialmente la frequenza e la profondità della risposta rispetto agli standard esistenti in un gruppo di pazienti affetti da LMA ad alto rischio, con mutazioni definite”, scrivono gli autori.

Gli esiti della LMA sono infausti. Come osserva lo studio, la maggior parte dei pazienti subisce recidiva e presenta una sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) mediana di 4–7 mesi, anche con la chemioterapia standard.

“L’opinione generale è che, sebbene alcuni pazienti ottengano grossi benefici con gilteritinib in monoterapia, esistono margini per migliorare la qualità, la frequenza e la durata delle risposte con combinazioni di farmaci”, afferma il Dott. Andrew Brunner, del Massachusetts General Hospital di Boston, che non è stato coinvolto nella ricerca dello studio.

Per il nuovo studio in aperto di intensificazione/espansione della dose i ricercatori hanno arruolato 61 pazienti (56 con mutazioni di FLT3) dal 2018 al 2020. L’età mediana dei pazienti era di 63 anni (intervallo: 21–85 anni).

I soggetti sono stati assegnati a ricevere una dose raccomandata per la fase 2 di 400 mg di venetoclax una volta al giorno e 120 mg di gilteritinib una volta al giorno.

Durante un follow-up mediano di 17,5 mesi la durata mediana della remissione è risultata di 4,9 mesi (IC 95%, 3,4–6,6 mesi); i pazienti con mutazioni di FLT3 sono sopravvissuti per una mediana di 10 mesi.

“La combinazione venetoclax e gilteritinib è risultata tollerabile alle dosi standard di ciascun farmaco, ha ottenuto tassi di risposta notevolmente alti e ha ridotto marcatamente il carico mutazionale di duplicazioni in tandem interne di FLT3. ... La mortalità precoce è risultata simile a quella di gilteritinib in monoterapia”, scrivono gli autori.

L’80% dei pazienti ha sviluppato citopenie e “gli eventi avversi hanno causato interruzioni della dose di venetoclax e di gilteritinib rispettivamente nel 51% e nel 48% dei casi”.

I ricercatori scrivono che circa il 60% dei pazienti sottoposti successivamente a trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche era in vita alla fine del follow-up, “suggerendo che la combinazione potrebbe rappresentare un’efficace terapia ponte al trapianto per i pazienti affetti da LMA con mutazioni di FLT3 recidivante giovani/idonei”.

Entro novembre 2021 tutti i pazienti si sono ritirati dallo studio per diversi motivi, come decesso (n=42), eventi avversi (n=10) e progressione della malattia (n=29); alcuni per molteplici motivi.

Il Dott. Brunner afferma che lo studio è “un passo importante verso la valutazione di un nuovo potenziale regime”.

La durata della remissione, la risposta molecolare di FLT3 e la OS mediana “sembrano abbastanza incoraggianti per una malattia grave come la LMA recidivante”, afferma. Aggiunge tuttavia che la combinazione farmacologica “dovrebbe essere valutata in un contesto randomizzato e, idealmente, controllata con placebo per capire se si tratta di un miglioramento significativo”.

Sottolinea inoltre l’elevato numero di citopenie gravi e associate complicanze, come il decesso. “Se sia accettabile dipende dal paziente e dalle circostanze”, dichiara. “Suggerisce però che questo regime sarebbe potenzialmente destinato ai pazienti più robusti, soprattutto poiché il gruppo che ha ottenuto i risultati migliori è stato quello sottoposto successivamente a trapianto”.

In attesa di ulteriore ricerca, il Dott. Brunner dichiara: “Non sono sicuro che userei [il trattamento combinato] rispetto a gilteritinib in monoterapia, per esempio. Ma potrebbero esistere casi senza altre opzioni disponibili e questo regime potrebbe essere preso in considerazione, in particolare se il trapianto è un’opzione successiva”.

Lo studio è stato finanziato da AbbVie, Genentech e Astellas.

Una versione di questo articolo è apparsa per la prima volta suMDedge.com, parte di Medscape Professional Network.