Leucemia linfoblastica acuta Ph+, c'è la ricerca italiana dietro il successo nelle cure

  • Cristina Ferrario — Agenzia Zoe
  • Attualità mediche
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“C’era una volta la leucemia linfoblastica acuta positiva per il cromosoma Philadelphia (LLA Ph+), una malattia talmente difficile da curare che solo il 10-20% dei pazienti adulti riusciva a sopravvivere sul lungo periodo…”

Potrebbe cominciare così il racconto che descrive la storia dei tanti progressi compiuti nel corso degli anni nel trattamento di questa neoplasia ematologica che oggi, grazie agli sforzi congiunti di ricercatori e medici, si avvia a grandi passi verso qualcosa di molto simile a un “lieto fine”.

Sulla strada verso il traguardo finale sono però ancora molti gli ostacoli, alcuni dei quali di natura squisitamente biologica e clinica, altri più legati a burocrazia e scelte organizzative.

Robin Foà, professore emerito di ematologia presso il Dipartimento di Medicina Traslazionale e di Precisione alla “Sapienza” Università di Roma, assieme a Sabina Chiaretti, professore associato presso lo stesso dipartimento dell’ateneo romano, è autore di una recente review sul tema, pubblicata sul New England Journal of Medicine (NEJM).

Con lui ripercorriamo le tappe del viaggio che ha portato oggi a moltiplicare i tassi di sopravvivenza fino a raggiungere (e in alcuni gruppi di pazienti a superare) il 60%.

“Per i medici della mia generazione, la LLA Ph+ era la peggior neoplasia ematologica e forse il peggior tumore in assoluto. La prognosi era disastrosa, tanto che nei giovani si interveniva in qualche modo, ma nei più anziani (nelle LLA, per “anziano” si intende il paziente dai 60 anni in su) in genere si puntava a una terapia palliativa perché i pazienti non riuscivano a sopportare trattamenti tossici come la chemioterapia” afferma Foà. “Oggi tutto è cambiato e quella della LLA Ph+ è senza dubbio una delle grandi storie di successo dell’ematologia oncologica, alla quale la ricerca italiana ha dato un contributo di primo piano” aggiunge, ricordando in particolare l’impegno della Fondazione GIMEMA, il Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto.

 

La rivoluzione di Philadelphia e dei “TKI”

Per comprendere la portata della trasformazione avvenuta nell’ambito del trattamento (e della prognosi) della LLA Ph+ bisogna fare un passo indietro di oltre 60 anni. Risale infatti al 1960 l’identificazione del cosiddetto “cromosoma Philadelphia” (Ph), la prima anomalia citogenetica associata a un tumore umano, la leucemia mieloide cronica.

Come ben descritto nella review pubblicata sul NEJM, nel corso di 4 decenni è stato possibile identificare la traslocazione tra i cromosomi 9 e 22 che porta alla formazione del cromosoma Ph e anche il gene di fusione che si genera di conseguenza (BCR-ABL1). Con il nuovo millennio, nel 2001, si è infine giunti alla vera rivoluzione terapeutica grazie allo sviluppo di STI571 (imatinib), il primo inibitore tirosin-chinasico (TKI) attivo nella leucemia mieloide cronica.

L’introduzione di questa classe di farmaci – siamo ora alla terza generazione – ha permesso di modificare drasticamente la prognosi della LMC e oggi l’aspettativa di vita per i pazienti con questa patologia non è dissimile da quella dei coetanei senza malattia. “La malattia si è cronicizzata e in alcuni casi forse ci si può spingere anche a parlare di eradicazione o guarigione, dal momento che alcuni pazienti possono anche interrompere il trattamento e per loro si parla di treatment-free remission” precisa Foà.

 

Non solo leucemia mieloide cronica

La lesione citogenetica che “ha fatto la fortuna” dei pazienti con LMC, il cromosoma Philadelphia, è in realtà presente anche in una percentuale di pazienti con LLA: l’incidenza è piuttosto bassa nei bambini (2-5%) ma aumenta con il crescere dell’età e negli over-50 arriva al 50%.

Di fronte a questi dati e ai risultati ottenuti nella LMC, si è quindi cominciato a sperimentare l’utilizzo dei TKI anche nei pazienti con LLA Ph+. E qui entrano in gioco i ricercatori italiani che da quasi 20 anni hanno cominciato a proporre protocolli di induzione basati sull’uso di TKI e senza chemioterapia. “Abbiamo pensato sin dall’inizio a protocolli per i pazienti anziani, notoriamente più fragili e che non riescono a tollerare le tossicità della chemioterapia” dice Foà citando il protocollo pubblicato su Blood nel 2007. Con questo approccio, che praticamente ha eliminato l’età avanzata tra le controindicazioni al trattamento, tutti i pazienti avevano raggiunto la remissione ematologica completa. Un risultato inimmaginabile fino a pochi anni prima. A questo primo studio, hanno fatto seguito altri protocolli GIMEMA con altri TKI.

“Una seconda tappa fondamentale del trattamento delle LLA Ph+ è stato l’arrivo dell’anticorpo monoclonale bispecifico blinatumomab, che è a tutti gli effetti una immunoterapia” ricorda Foà. “Blinatumomab lega un antigene (CD19) sulle cellule delle LLA B, ma l’attività antitumorale è legata all’attivazione del CD3, quindi i linfociti T del paziente” precisa, ricordando che questo è stato il primo farmaco approvato per il trattamento della malattia minima residua (MRD), fattore prognostico importante per le LLA.

E con blinatumomab è partito il primo protocollo al mondo (pubblicato sul NEJM nel 2020) completamente chemo-free anche nel consolidamento, basato appunto sul TKI dasatinib in induzione seguito da blinatumomab (e ulteriore dasatinib) in consolidamento. I risultati? Risposte molecolari per il 60% dei pazienti dopo 2 cicli di blinatumomab, che aumentano se si aggiungono ulteriori cicli. “I risultati aggiornati a 4 anni, ancora eccellenti, sono stati presentati al congresso dell’EHA (European Hematology Association) due settimane fa a Vienna” dice l’esperto.

E la storia non è ancora finita: il passo successivo (già iniziato con l’arruolamento dei primi pazienti) è un nuovo protocollo nazionale, il primo randomizzato in questa patologia. Si prevede l’uso di un TKI di terza generazione (ponatinib) seguito da blinatumumab nel braccio sperimentale vs imatinib + chemioterapia nel braccio controllo. “Questo è l’unico modo per dimostrare in modo inequivocabile che per molti pazienti si possono evitare chemio e trapianto” spiega Foà.

 

Il trapianto va in soffitta?

Lo scopo del più recente protocollo è dimostrare che una quota di pazienti può fare a meno di chemio e trapianto. Una prospettiva decisamente allettante, ma che non sempre risulta possibile.

“Per alcuni pazienti il trapianto resta comunque un’opzione necessaria” conferma Foà, ricordando però il vantaggio di aver eseguito un regime di induzione e consolidamento privo di chemioterapici. Arrivare al trapianto senza aver somministrato la chemioterapia, e di conseguenza senza la tossicità midollare di questo trattamento, ha in effetti ridotto in modo importante la mortalità dopo il trapianto.

“Se oggi interrogassimo i medici di 10 centri, molti direbbero che continuano a eseguire il trapianto, quando possibile. Questo atteggiamento è in parte legato anche alla storia della malattia che, come abbiamo detto per anni, è stata una di quelle con la prognosi peggiore. Oggi i dati suggeriscono che se ne può fare a meno in alcuni casi, ma bisogna dimostrarlo in modo certo” afferma Foà, ricordando che in caso di presenza di MRD e di alcune specifiche lesioni genetiche il trapianto è ancora indicato, così come nei pazienti con che vanno incontro a recidiva.

E a proposito di recidive, un’attenzione particolare meritano quelle a livello del sistema nervoso centrale (SNC) definite nella review come una emerging clinical issue, un problema clinico emergente. Essendosi ridotte le recidive midollari, quelle al SNC hanno catalizzato l’interesse di medici e ricercatori, come una sorta di campanello di allarme.

“Nel protocollo più recente abbiamo potenziato la profilassi al SNC e stiamo lavorando attivamente anche in ambito molecolare su questo aspetto con il gruppo di Stefano Pileri, dell’Istituto europeo di oncologia di Milano” spiega Foà, che in un’altra neoplasia ematologica ha identificato una firma genetica che potrebbe associarsi ad una disseminazione al SNC. Nell’ambito di un progetto finanziato da Fondazione AIRC con i fondi del 5x1000 il gruppo sta valutando se una “firma neurogenica” possa esserci anche nelle LLA, e i primi risultati sembrano incoraggianti. “Avere a disposizione questa informazione vorrebbe dire poter identificare sin dall’inizio i pazienti a maggior rischio di sviluppare una localizzazione al SNC e di conseguenza pensare a un approccio profilattico più aggressivo o a un monitoraggio più serrato” dice Foà.

 

L’unione fa la forza

Una cosa è certa, quella della LLA è una storia di successo grazie alla collaborazione stretta tra laboratorio e clinica. La ricerca di base ha infatti permesso di identificare i meccanismi all'origine della patologia e di creare di conseguenza approcci terapeutici efficaci. Inoltre questo dialogo costante è conditio sine qua non per la realizzazione nella pratica clinica di quanto emerso dagli studi.

Sin dalla diagnosi, il laboratorio è in primo piano: per poter utilizzare i TKI è infetti necessario identificare la presenza del cromosoma Ph e in particolare del gene di fusione attraverso tecniche di biologia molecolare. “Tutto questo deve avvenire in tempi brevi, nel giro di una settimana nella quale il paziente si sottopone a una terapia steroidea” afferma l’esperto.

Anche nelle fasi successive, il collegamento tra clinica e laboratorio è imprescindibile per il monitoraggio della MRD con tecniche di PCR quantitativa e la determinazione della presenza di specifiche alterazioni genetiche e molecolari che potrebbero influenzare le scelte terapeutiche.

“Serve una rete attiva e ben organizzata che permetta di realizzare tutto quello che sulla carta è possibile fare per i pazienti con LLA Ph+” dice Foà che poi aggiunge una riflessione più generale. “A livello globale restano diversi ostacoli legati all’accessibilità alle tecniche di laboratorio necessarie ad un’ottimale gestione dei pazienti e ai trattamenti, spesso ritenuti troppo costosi sulla base di calcoli di economia sanitaria limitati al breve periodo. Trattare oggi un paziente nel modo più appropriato, significa evitare sul medio-lungo periodo ricoveri ospedalieri, trattamenti prolungati e assenze dal lavoro” conclude.

Infine, con un collegamento all’attualità, non bisogna dimenticare poi che la bontà della strategia di induzione e consolidamento chemo-free è stata particolarmente vantaggiosa nel periodo di picco della pandemia da Covid-19, durante il quale i pazienti in protocollo hanno potuto continuare il trattamento previsto riducendo i tempi di ospedalizzazione.