Le linee guida ESMO per il cancro del polmone a piccole cellule: gli elementi per la medicina generale


  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Notizie Mediche Univadis
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La diagnosi

  • L’esame diagnostico più importante per la valutazione di lesioni centrali è la broncoscopia che può essere accompagnata da lavaggio e spazzolamento bronchiale o da biopsia transbronchiale.
  • L’ecografia endobronchiale o l’endoscopia possono essere utili per valutare i linfonodi regionali.
  • L’agoaspirato transtoracico e/o la biopsia con passaggio dell’ago attraverso il parenchima sotto guida TC è indicato per lesioni intermedie o periferiche.
  • Nei pazienti con effusioni pleurali, la toracocentesi ha funzione sia diagnostica sia palliativa.
  • Tecniche chirurgiche più invasive vanno considerate solo se non si può giungere alla diagnosi con gli strumenti di cui sopra.
  • Le diagnosi sono più accurate quando c’è una buona comunicazione tra il patologo e i clinici, compreso il medico di medicina generale. L’operato del patologo deve infatti essere guidato dalla sintomatologia.

La biologia molecolare

  • Anche se la diagnosi deve essere posta sulla base delle classificazioni dell’OMS, oggi non si può prescindere dalla tipizzazione molecolare del tumore polmonare non a piccole cellule per prendere le decisioni terapeutiche corrette.
  • Le mutazioni di EGFR devono essere analizzate sistematicamente in tutti i casi. La metodologia usata deve comprendere le mutazioni degli esoni 18-21, inclusi quelli legati alla resistenza ad alcune terapie. Quando le risorse o il materiale disponibile sono limitati, bisogna comunque valutare le mutazioni più comuni (delezione dell’esone 19, mutazione puntiforme L858R dell’esone 21).
  • La disponibilità di terapie con inibitori della tirosin-chinasi efficaci contro i tumori recidivanti T790M-mutati ha reso la valutazione di questa mutazione obbligatoria nelle recidive.
  • Anche il test per il riarrangiamento di ALK e ROS1 deve essere effettuato sistematicamente nel tumore polmonare non a piccole cellule di tipo non squamoso.
  • La determinazione della mutazione BRAF V600 consente di verificare se l’utilizzo di inibitori di BRAF/MEK può essere efficace.
  • I test molecolari per EGFR e ALK non sono raccomandati in pazienti con una diagnosi certa di carcinoma a cellule squamose tranne in casi particolari (pazienti che non hanno mai fumato o hanno fumato poco, ex-fumatori da lungo tempo).
  • Anche la determinazione di PD-L1 deve essere sistematica poiché è necessaria per le terapie con pembrolizumab, nivolumab e atezolizumab.

Stadiazione e livelli di rischio

  • In caso di sospetto diagnostico, è necessario raccogliere un’anamnesi completa con particolare attenzione a fumo, comorbidità, perdita di peso e livello di performance (performance status, PS).
  • Bisogna richiedere una routine ematologica che includa funzionalità renale ed epatica e marcatori della funzionalità ossea, mentre non sono raccomandati i marcatori tumorali come l’antigene carcinoembrionario (CEA).
  • La diagnosi si fa con l’ausilio di una TC con contrasto di addome superiore, inclusi il fegato e le surrenali. L’imaging del SNC è indicato solo in caso di sospetta malattia metastatica con segni o sintomi neurologici (in tal caso la RM è più indicata della TC).
  • In caso di sospette metastasi ossee, è necessaria una PET, idealmente doppiata da una TC.
  • In pazienti con metastasi singola, è necessario ottenere una conferma citologica o istologica della stadiazione.
  • La risposta ai trattamenti si valuta dopo due o tre cicli di chemio o immunoterapia utilizzando le stesse metodologie usate per la diagnosi. Il follow-up con PET non è raccomandato data l’elevata sensibilità dell’esame a fronte di scarsa specificità.

Trattamento

Forme avanzate/metastatiche

  • Il trattamento deve considerare l’istologia del tumore, gli aspetti molecolari, l’età del paziente, le comorbidità e le eventuali preferenze.
  • A qualsiasi stadio tumorale, la cessazione dal fumo è obbligatoria.
  • Pembrolizumab è considerato il farmaco di prima linea nei pazienti con tumore polmonare non a piccole cellule allo stadio avanzato con PD-L1 espresso almeno al 50 per cento in cui non vi siano controidicazioni all’immunoterapia.
  • La chemio con due farmaci a base di platino deve essere considerata in tutti i casi con stadio IV in cui non vi siano target molecolari identificabili.
  • Sono raccomandati quattro cicli con due farmaci al platino seguiti da una monoterapia di mantenimento meno tossica, o quattro cicli in pazienti che non sono adatti alla monoterapia di mantenimento, fino a un massimo di sei cicli.

Altre terapie raccomandate:

  • paclitaxel/carboplatino legate ad albumina (nab-PC) in pazienti con forme avanzate a rischio di neurotossicità o altra controidicazione al paclitaxel;
  • combinazione di chemio al platino e anti PD-L1 (con risultati nei trial clinici superiori alla terapia standard con platino);
  • nivolumab più ipilimumab nei pazienti con alto tasso di mutazioni (indicazione non approvata da EMA).

Trattamento di prima linea del carcinoma a cellule squamose

  • Doppietta a base di platino con agenti citotossici di terza generazione (gemcitabina, vinorelbina, taxani) nei pazienti senza comorbidità importanti.
  • Altre terapie usate negli USA (combinazione di pembrolizumab e carboplatino, atezolizumab con nab-PC, nivolumab più ipilimumab) non sono approvate da EMA.
  • La combinazione di chemio a base di platino e anti PD-L1 si è mostrata superiore alla terapia standard nei pazienti con espressione di PD-L1 inferiore al 50%.

Terapia di prima linea per il carcinoma non a cellule squamose

  • La chemio combinata con pemetrexed è da preferire alle combinazioni con gemcitabina o docetaxel.
  • Pembrolizumab con pemetrexed e chemio a base di platino sono le terapie standard per le forme metastatiche.
  • La combinazione di chemio al platino e anti PD-L1 si è dimostrata superiore alla terapia standard anche nelle forme non squamose con espressione di PD-L1 inferiore al 50%. In alternativa si può proporre una combinazione che includa bevacizumab.

Mantenimento

  • La terapia di mantenimento dovrebbe essere offerta solo ai pazienti con performance status (PS) pari a 0-1.
  • Nei pazienti con PS 2 o oltre, la chemioterapia con carboplatino migliora la sopravvivenza e la qualità di vita. In pazienti con PS molto compromesso (3 o 4), bisogna offrire solo terapie palliative in assenza di un target molecolare come mutazioni di EGFR, ALK, ROS1, BRAF.

Pazienti anziani

  • L’immunoterapia deve essere presa in considerazione sulla base delle stesse raccomandazioni standard valideper pazienti più giovani.
  • La chemio con due farmaci a base di platino è raccomandata in pazienti con PS 0-2 e buona funzionalità generale. In pazienti non adatti alla doppia chemioterapia, anche una chemio con un singolo farmaco può essere utile.

Trattamento di seconda linea nei pazienti senza target molecolare individuabile

  • Nei pazienti con PS 0-2 con progressione clinica o radiologica, dopo una terapia di prima linea è necessario offrire una terapia di seconda linea indipendentemente dalla terapia di mantenimento.
  • Le opzioni sono molte e complesse e includono chemio a base di platino, pembrolizumab, anti PD-L1 e altri farmaci mirati (in particolare verso EGFR); inoltre in casi specifici si può ricorrere all’immunoterapia.

Trattamento di prima linea nelle forme con EGFR mutato

  • I pazienti con tumori con mutazioni di EGFR dovrebbero ricevere come terapia di prima linea farmaci anti EGFR (erlotinib, gifetinib, afatinib) fino a quando si manifesta un beneficio clinico o radiologico.
  • I farmaci anti EGFR devono essere sospesi alla comparsa di resistenze.
  • Sono in commercio (o in fase avanzata di sperimentazione) farmaci mirati per tumori con mutazioni di ALK, ROS1, BRAF e altri target molecolari come RET, MET, HER2 eccetera. Tutti questi farmaci possono essere usati sulla base delle caratteristiche molecolari del tumore.

Radioterapia

  • La radioterapia esterna è indicata in caso di emottisi o sintomi da ostruzione delle vie aeree.
  • La radioterapia aiuta a controllare i sintomi e il dolore al petto, nonché le metastasi ossee, la sindrome da vena cava superiore e l’invasione dei tessuti nervosi.
  • La radioterapia ad alte dosi non fornisce migliori livelli di palliazione.

La chirurgia

  • La chirurgia può essere indicata nella diagnosi e in palliazione.
  • Un gruppo molto selezionato di pazienti può essere sottoposto a resezione polmonare anche in stadi avanzati (stadio IV).
  • Pazienti allo stadio IV con 1-3 metastasi possono avere una sopravvivenza lunga in assenza di malattia dopo terapia sistemica e locale (radioterapia o chirurgia). Anche se il rischio operatorio è basso, gli studi su questo tipo di malattia non sono conclusivi e non vi sono dimostrazioni della superiorità della chirurgia rispetto alla radioterapia.

Metastasi ossee

  • Acido zolendronico e denosumab riducono le fratture e le compressioni spinali e sono raccomandati allo stadio IV della malattia.