Le linee germinali offrono una “ricca fonte” di informazioni sul tumore prostatico


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I test della linea germinale sono una componente sempre più essenziale della valutazione, della gestione e del trattamento del tumore prostatico. Una volta identificate, le mutazioni genetiche rilevanti possono indicare ai medici se i pazienti sono ad alto rischio di sviluppare la malattia o, se è già presente malattia metastatica, indirizzare i pazienti alle terapie di precisione che è più probabile ottengano benefici. Per ottenere tutti i vantaggi dai test della linea germinale è tuttavia necessario rimanere al passo con i dati più recenti, un compito non indifferente per i medici, data la rapidità con cui si sta sviluppando questo settore.

È stata quindi una buona notizia l’organizzazione, nel 2019, della Conferenza di consenso sul tumore prostatico di Philadelphia (Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference) per fare il punto sugli sviluppi nei test della linea germinale e fornire ai medici linee guida sul loro uso. Con la disponibilità, ora, di tali linee guida nel Journal of Clinical Oncology, Medscape ha contattato l’autore principale Veda Giri, MD, Professoressa Associata di Oncologia medica, Biologia oncologica e Urologia, nonché Direttrice della valutazione del rischio oncologico e della genetica oncologica clinica presso il Sidney Kimmel Cancer Center, Thomas Jefferson University, Philadelphia, per evidenziare per quali medici è maggiormente necessario conoscerle. L’intervista è stata adattata per motivi di lunghezza e chiarezza.

Medscape: Perché avete deciso di redigere queste raccomandazioni proprio ora?

Dott.ssa Giri: i test della linea germinale per il tumore prostatico, ovvero essenzialmente il test di mutazioni genetiche associate al cancro ereditarie, stanno aumentano rapidamente. Vi sono indicazioni crescenti della necessità di sottoporre ai test gli uomini con tumore prostatico metastatico. Ad esempio, due inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP), rucaparib e olaparib, sono stati recentemente approvati dalla Food and Drug Administration statunitense per gli uomini con tumore prostatico metastatico dopo la progressione durante le linee iniziali di terapia. Stiamo assistendo inoltre a un crescente potenziale ruolo delle informazioni genetiche nelle discussioni sulla sorveglianza attiva per gli uomini con malattia allo stadio iniziale, nonché nell’ambito del rilevamento precoce del tumore.

Siamo in un periodo entusiasmante in termini di ruolo dei test genetici per gli uomini con tumore prostatico, ma dobbiamo risolvere alcune considerazioni o problematiche cruciali che sono insorte man mano che le indicazioni dei test si sono ampliate.

Alcuni di questi problemi riguardano il volume crescente di uomini che soddisfano i criteri di idoneità per il test da valutare e che necessitano di consulenza genetica. Esiste inoltre variabilità nelle indicazioni per i test genetici in linee guida diverse, che possono essere difficili da implementare e che possono creare confusione nei medici nel decidere su chi effettuare i test.

C’è stata anche un’espansione di laboratori e di opzioni di pannelli dei test per gli uomini. Per questo motivo, un altro problema è decidere quali pannelli potrebbero essere ottimali per i test degli uomini con tumore prostatico. Stiamo inoltre assistendo a una sempre crescente domanda di consulenza genetica e, simultaneamente, molti operatori sanitari che non sono genetisti, come gli urologi e gli oncologi, prescrivono i propri test genetici.

Tutte queste problematiche ci hanno portato alla decisione di riunirci per una revisione dei dati da parte di esperti e la realizzazione di un modello per l’adozione responsabile dei test della linea germinale per il tumore prostatico.

Che percentuale di uomini presenta mutazioni germinali per il tumore prostatico?

Esiste una varietà di prevalenza delle mutazioni che è stata riportata in vari studi. I valori variano dal 12 al 17%, in particolare negli uomini con malattia metastatica.

In quali uomini si devono valutare i test genetici della linea germinale per il tumore prostatico?

Abbiamo stratificato le nostre raccomandazioni per valutare quali uomini dovrebbero sottoporsi ai test della linea germinale. “Raccomandato” corrisponde a un accordo del 75% o superiore tra i membri del comitato di consenso. “Da valutare” indica una concordanza del 50%-74% nel comitato per il particolare criterio.

Le raccomandazioni più forti per decidere in quali uomini si devono valutare i test della linea germinale riguardano tutti gli uomini con tumore prostatico metastatico, resistente alla castrazione o sensibile alla castrazione, oppure quelli con una sospetta anamnesi familiare di tumore prostatico ereditario. Tale anamnesi familiare include un fratello, il padre o due o più familiari di sesso maschile con diagnosi di tumore prostatico in giovane età (

I test devono essere valutati anche negli uomini con malattia in stadio avanzato come lo stadio T3a o superiore, negli uomini con patologia intraduttale o duttale o negli uomini con malattia di gruppo di grado 4 o punteggio di Gleason 8 o superiore. Negli uomini di etnia ebraica ashkenazita è possibile valutare i test genetici, riconoscendo che questa popolazione presenta tassi più elevati di mutazioni di BRCA.

L’esecuzione dei test è suggerita inoltre in caso di una più ampia anamnesi familiare, come la presenza di due o più tumori associati a sindromi correlate a tumori ereditari, come il tumore mammario o il tumore ovarico ereditari e la sindrome di Lynch. Una diagnosi di cancro in giovane età (

Identificare gli uomini per i test genetici potrebbe informare il trattamento o la gestione. Per gli uomini con tumore prostatico metastatico, lo scopo dei test genetici potrebbe essere quello di aiutare a informare le rispettive decisioni terapeutiche. Ad esempio, sono idonei a un inibitore di PARP o a una sperimentazione clinica? In un quadro non metastatico o di malattia allo stadio iniziale, il ruolo clinico sarebbe forse quello di valutare la potenziale utilità di una mutazione genetica nelle discussioni sulla sorveglianza attiva. Negli uomini senza diagnosi di tumore prostatico il risultato genetico può informare le discussioni sullo screening del tumore prostatico.

Quali pannelli si devono valutare e quali geni devono avere la priorità nei test?

Sappiamo che sono disponibili pannelli di test genetici per il tumore prostatico che variano in dimensioni da pannelli concentrati, che comprendono 5 o 6 geni, per i quali sono disponibili linee guida per la gestione o lo screening. Esistono anche pannelli specifici per il tumore prostatico, che includono circa 15 geni e pannelli oncologici ampi che includono 80 o più geni.

Nel quadro metastatico, i geni prioritari che raccomandiamo di esaminare sono BRCA2, BRCA1 e i geni di riparazione del mismatch del DNA. Abbiamo approvato un test della linea germinale con un ampio pannello che include questi e molti altri geni per identificare gli uomini idonei al trattamento o a sperimentazioni cliniche. I soggetti devono essere sottoposti a test di geni aggiuntivi sulla base dell’anamnesi personale o familiare.

Nel quadro non metastatico, BRCA2 ha ricevuto un elevato consenso come raccomandazione. Anche in questo caso è importante eseguire test su geni aggiuntivi sulla base dell’anamnesi personale o familiare. Nell’ambito del quadro non metastatico, il comitato ha raggiunto un accordo con consenso moderato di valutare l’uso di pannelli reflex. I pannelli reflex prevedono di iniziare i test con un insieme di geni più piccolo, lasciando aperta l’opzione di effettuare test più ampi in base all’anamnesi familiare o personale.

Nei soggetti di sesso maschile sani, i geni prioritari sono BRCA2 e HOXB13, valutando BRCA1, geni di riparazione del mismatch del DNA e ATM. Per gli uomini sani, è stato raggiunto un consenso moderato di valutare l’uso di pannelli reflex. Inoltre, negli uomini sani è opportuno esaminare altri geni sulla base dell’anamnesi personale o familiare.

Quali raccomandazioni specifiche per il tumore prostatico si devono valutare sulla base dei risultati genetici?

Nel quadro metastatico la raccomandazione forte è che i test genetici informino l’arruolamento degli uomini con tumore prostatico in sperimentazioni sulla medicina di precisione. Negli uomini con mutazioni di BRCA2 e BRCA1, tale risultato può aiutare a creare la possibilità di terapia con inibitori di PARP. Penso che questo sia particolarmente importante in questo momento, date le due approvazioni degli inibitori di PARP rucaparib e olaparib per gli uomini con tumore prostatico metastatico. Le mutazioni della linea germinale dei geni della riparazione del mismatch del DNA possono anche informare la risposta alla terapia anti-proteina di morte cellulare programmata 1 (anti-programmed death 1, anti-PD-1), in particolare in sperimentazioni cliniche.

Nell’ambito della malattia allo stadio iniziale, è stato raccomandato di includere BRCA2 nelle discussioni sulla sorveglianza attiva relative al trattamento definitivo rispetto a un approccio di sorveglianza per la gestione del tumore prostatico.

Negli uomini senza una diagnosi di tumore prostatico portatori di mutazioni, si raccomanda l’invio a una clinica specialistica per la valutazione dei casi ad alto rischio e/o l’arruolamento in sperimentazioni sull’individuazione precoce dei tumori. È emersa una forte raccomandazione che gli uomini portatori di mutazioni di BRCA2 debbano iniziare lo screening del tumore prostatico all’età di 40 anni o 10 anni prima dell’età più giovane alla diagnosi di tumore prostatico all’interno di una famiglia. Lo stesso suggerimento vale per BRCA1, HOXB13, ATM e i geni di riparazione del mismatch del DNA, in particolare MSH2.

Quali barriere bisogna superare per aumentare i test genetici per il tumore prostatico?

Un aspetto è aumentare il livello di conoscenze pratiche degli operatori sanitari sui test genetici per il tumore prostatico. Abbiamo sviluppato alcune risorse, corsi e tutorial disponibili online o durante eventi sul campo che consentono di ottenere maggiori informazioni e conoscenze sui test genetici.

Altre barriere da superare includono la necessità di una maggiore promozione e consapevolezza pubblica dei test genetici per il tumore prostatico. È inoltre necessario il rimborso delle visite di telemedicina e di consulenza telefonica per aiutare ad ampliare l’accesso alla consulenza genetica. Esiste una crescente necessità di bacheche oncologiche virtuali o di bacheche genetiche virtuali per aiutare ad aumentare le competenze sui test genetici e sull’interpretazione dei risultati nella comunità.

È anche importante ridefinire la “fattibilità” in termini di copertura assicurativa dei test genetici. Spesso, tale fattibilità ha basi familiari, ma si scontra con problemi di copertura assicurativa. Inoltre, è importante interagire con i medici della medicina di base per migliorare l’impatto nella popolazione dei test della linea germinale per il tumore prostatico.

La Dott.ssa Giri ha rivelato il possesso di azioni di Novopyxis e di avere stipulato accordi come relatore con Janssen e Invitae.

L’articolo è stato pubblicato originariamente su Medscape.com.