Ladiratuzumab vedotin nel tumore del seno triplo negativo, promesse e sfide per il futuro

  • Daniela Ovadia — Agenzia Zoe
  • Attualità mediche
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di Elena Riboldi (Agenzia Zoe)

A che punto sono gli studi sull’uso del ladiratuzumab vedotin nel trattamento del tumore della mammella triplo negativo metastatico? Andrebbe usato da solo o in combinazione? Le interazioni con altri farmaci possono rappresentare un problema? Sono queste alcune delle domande proposte dagli oncologi dell’Istituto Tumori “Giovanni Paolo II” di Bari in un articolo pubblicato sulla rivista Expert Opinion on Investigational Drugs. Alcune domande trovano risposta, altre sono lo spunto per nuove ricerche che potrebbero portare a una nuova opzione di trattamento per un tumore che ne ha poche.

Il ladiratuzumab vedotin è un farmaco anticorpo coniugato (antibody drug conjugate, ADC) composto da: 1) un anticorpo monoclonale che lega LIV-1, una proteina transmembrana espressa a livelli moderati/alti nella maggior parte dei tumori della mammella; 2) un linker che può essere clivato dalle proteasi; 3) la monometil auristatina E, un agente che destabilizza i microtubuli. È in studio nel tumore della mammella, come monoterapia o in combinazione con gli inibitori del checkpoint immunologici (ICI).

Lo studio di fase I SGNLVA-001, in cui è stato usato come farmaco di seconda linea nel tumore triplo negativo, ha fornito dati di attività e di sicurezza incoraggianti. Ora sono in corso due studi di fase Ib/II che ne stanno testando l’efficacia in combinazione con il pembrolizumab (SGNLVA-002/KEYNOTE 721) o con l’atezolizumab (Morpheus-TNBC). “Questa strategia è fortemente supportata da un razionale biologico – scrivono gli autori – infatti, studi preclinici hanno messo in luce che ladiratuzumab vedotin può indurre la morte cellulare immunogenica, modificando il microambiente tumorale e potenziando l’efficacia dell’immunoterapia”. Come per altri farmaci innovativi anche per l’ADC sarebbe utile potere disporre di biomarcatori di risposta.

“Un altro punto interessante sarebbe capire come le comedicazioni del singolo paziente possano alterare la risposta al ladiratuzumab vedotin, da solo o in combinazione con l’immunoterapia – aggiungono gli autori, ricordando che diversi trial hanno investigato l’impatto di farmaci come le statine o gli inibitori della pompa protonica sulle risposte immuni dei pazienti che ricevevano gli ICI – Sarebbe importante investigare come farmaci di uso comune possano modificare le risposte ad ADC come il ladiratuzumab vedotin, dato che queste interazioni spesso devono essere valutate nella pratica clinica, mentre si presta scarsa attenzione al loro possibile effetto negli studi clinici”.

“È stato osservato che gli ADC si differenziano non solo per il target terapeutico, ma anche in termini di proprietà immunomodulanti, qualcosa da tenere a mente quando si interpretano i risultati delle combinazioni sperimentali che includono gli ICI – aggiungono infine Alessandro Rizzo e colleghi – Questo punto è particolarmente rilevante nel tumore della mammella triplo negativo, in quanto questo sottotipo specifico è noto per presentare livelli più alti di diverse signature legate all’immunità, una percentuale più alta di linfociti infiltranti il tumore (TIL), PD-1 e altri inibitori dei checkpoint. Inoltre, diversi report hanno evidenziato che il tumore triplo negativo ha una complessità genomica più elevata, il che su traduce nella formazione di neoantigeni tumore-specifici”. Caratterizzare le risposte immuni nei pazienti trattati con il ladiratuzumab vedotin potrebbe aiutare a identificare i pazienti che hanno maggiori probabilità di beneficiare dalla terapia.