La storia delle glifozine e del loro impatto sulle malattie cardiovascolari

  • Alessia De Chiara
  • Notizie dalla letteratura
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  • Gli inibitori del co-trasportatore sodio glucosio di tipo 2 (SGLT2), approvati per ridurre l’iperglicemia nel diabete di tipo 2, hanno portato novità nella cura dei pazienti con scompenso cardiaco e/o progressione della malattia renale cronica, e di quelli a rischio.
  • Sono stati condotti diversi trial clinici su questi farmaci e molti altri sono in corso.
  • Ad oggi il loro uso, anche in associazione con gli agonisti del recettore del GLP-1 (glucagon-like peptide 1), viene raccomandato da alcune linee guida in caso di malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, fattori di rischio multipli o malattia renale diabetica.

Un articolo pubblicato su NEJM vede protagoniste le glifozine, anche note come inibitori SGLT2. “Gli inibitori SGLT2 sono responsabili di importanti cambi di paradigma nella cura dei pazienti con o ad alto rischio di scompenso cardiaco, progressione della malattia renale cronica o entrambi” scrive Eugene Braunwald, del Brigham and Women’s Hospital di Boston. “L’inibizione di SGLT2 migliora gli outcome cardiovascolari nei pazienti con scompenso cardiaco su un ampio range di frazioni di eiezione, indipendentemente dal fatto che i pazienti abbiano il diabete di tipo 2” continua l’autrice, spiegando come oltre ad avere proprietà glucosuriche e natriuretiche, questi agenti riducono anche il rischio di malattia renale allo stadio terminale nei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia renale cronica.

Risale al 1999 il suggerimento secondo il quale un inibitore SGLT2 di sintesi, sviluppato da una compagnia farmaceutica giapponese, potesse rappresentare un nuovo approccio al trattamento del diabete di tipo 2. “Trial clinici hanno mostrato che questa classe di farmaci, chiamati anche glifozine, erano sicuri, riducevano i livelli di emoglobina glicata dallo 0,5 a l’1% circa e, poiché i farmaci non sono insulino-dipendenti, non causavano ipoglicemia se non somministrati con altri agenti ipoglicemizzanti” spiega Braunwald, facendo notare come tra il 2012 e il 2017 la FDA (Food and Drug Administration) el’EMA (European Medicines Agency) ne abbiano approvati diversi per la riduzione dell’iperglicemia in pazienti con diabete di tipo 2 (canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin ed ertugliflozin). Negli anni stati condotti molti studi su questi farmaci, anche per soddisfare una richiesta della FDA, precedente la loro approvazione, emersa a causa di preoccupazioni riguardanti la sicurezza cardiovascolare di un altro agente antidiabetico, il rosiglitazone.

L’autrice descrive quindi i risultati principali ottenuti dai trial condotti su pazienti con diabete e malattia cardiovascolare aterosclerotica e quelli con disfunzione renale, per passare al meccanismo di azione. E se l’azione a livello renale è chiara, i meccanismi di base responsabili degli effetti cardiaci benefici di questi farmaci non lo sono. “Sembra ci siano un certo numero di possibilità” afferma. “Non è chiaro quali di questi diversi potenziali meccanismi abbiano la maggior importanza nel miglioramento della performance cardiaca che si osserva con gli inibitori SGLT2”.

Vengono poi presentati i possibili aventi avversi. I più comuni sono le infezioni micotiche genitali. Meno frequenti sono invece le infezioni del tratto urinario e le pielonefriti, ma anche la chetoacidosi diabetica, che può verificarsi soprattutto nei pazienti anziani. Il programma CANVAS ha inoltre notato il doppio dell’incidenza di amputazioni degli arti inferiori con il canagliflozin, una complicazione non riscontrata in un altro studio (CREDENCE).

Infine, l’autrice si concentra su altri esiti clinici osservati con gli inibitori SGLT2, e sulla loro combinazione con altri farmaci, quali gli agonisti del recettore del GLP-1. “La combinazione di un inibitore SGLT2 e un agonista del recettore del GLP sembra sicura e ha un azione aggiuntiva nella riduzione dei livelli di emoglobina glicata e probabilmente altri endpoint” scrive.

Quest’anno l’American Diabete Association ha raccomandato il trattamento dei pazienti con diabete di tipo 2 e malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, fattori di rischio multipli o malattia renale diabetica, con un inibitore SGLT2, un agonista del recettore del GLP o entrambi per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari maggiori. “Raccomandazioni simili sono state fatte formulate dalle linee guida del 2021 della European Society of Cardiology e quelle del 2022 dell’American Heart Association” scrive Braunwald, ricordando come ci siano oltre 20 studi di fase 3 in corso.