La nuova immunoterapia del mieloma multiplo potrebbe provocare neurotossicità grave

  • Elena Riboldi — Agenzia Zoe
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  • Un paziente affetto da mieloma multiplo (MM) ha sviluppato un disturbo motorio simile al parkinsonismo circa tre mesi dopo l’infusione di cellule CAR-T anti-BCMA.
  • Le analisi hanno mostrato la persistenza delle cellule CAR-T nel sangue e nel liquido cerebrospinale del paziente e l’infiltrazione linfocitaria dei gangli basali, le cui cellule esprimono l’antigene BCMA.
  • I pazienti trattati con cellule CAR-T anti-BCMA vanno strettamente monitorati per segni di neurotossicità.

 

I medici del Mount Sinai Hospital di New York hanno riscontrato una sindrome simile al parkinsonismo in un paziente con mieloma multiplo trattato con ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel), una terapia CAR-T base di linfociti che presentano un recettore chimerico per l’antigene di maturazione delle cellule B (BCMA). Questo case report, pubblicato sulla rivista Nature Medicine, assieme ad alcuni dati precedenti invitano a mantenere alta l’attenzione sulla sua potenziale neurotossicità.

Il paziente, un uomo di 58 anni con mieloma multiplo recidivato/refrattario, era stato arruolato nello studio CARTITUDE-1. Dopo chemioterapia “ponte” e linfodeplezione con ciclofosfamide e fludarabina aveva ricevuto l’infusione di cilta-cel. I sintomi della tempesta citochinica, noto evento avverso post-infusione della terapia CAR-T, si erano risolti nel giro di due settimane grazie al trattamento con tocilizumab e anakinra. La valutazione del giorno 79 mostrava una buona risposta parziale secondo i criteri dell’International Myeloma Working Group.

“Al giorno 101 dall’infusione delle CAR-T il paziente è stato valutato per fatigue crescente che interferiva con le attività quotidiane – raccontano gli autori del report – Inizialmente abbiamo osservato andatura lenta e ritardo psicomotorio. La valutazione successiva da parte di due neurologi distinti ha confermato una sindrome clinica con caratteristiche di parkinsonismo, tra cui bradicinesia, instabilità posturale, ipofonia, ipomimia, micrografia e un lieve tremore destro”. Il paziente mostrava anche disturbi dei movimenti oculari e deficit della memoria a breve termine, ma non paresi focale, atrofia, alterazioni dei riflessi tendinei o problemi di sensibilità. I disturbi erano progressivi.

I medici del Mount Sinai Hospital hanno ipotizzato che i sintomi potessero derivare dall’infiltrazione nel cervello delle cellule CAR-T che bersagliavano alcune cellule nervose esprimenti BCMA. L’Allen Brain Atlas riportava infatti la presenza del trascritto per BCMA nei gangli basali di cinque dei sei campioni di tessuto analizzati. L’analisi del liquor del paziente ha confermato la presenza delle cellule CAR-T. “A causa della proliferazione persistente delle cellule CAR-T con diffusione oltre la barriera ematoencefalica e il progressivo declino delle condizioni generali del paziente al giorno 149, dopo attenta valutazione, sono stati somministrati ciclofosfamide, citarabina e idrocortisone per ridurre rapidamente le cellule CAR-T circolanti” scrivono i medici. Una seconda somministrazione è avvenuta il giorno 156, tuttavia il paziente è deceduto il giorno 162 dopo avere sviluppato febbre neutropenica con sindrome da distress respiratorio acuto e insufficienza multiorgano. L’analisi post-mortem ha dimostrato la presenza di linfociti nei gangli basali.

“Questo caso mostra che le cellule CAR-T anti-BCMA hanno il potenziale per attraversare la barriera ematoencefalica in un sottogruppo di pazienti e causare disturbi neurocognitivi e del movimento progressivi, probabilmente andando a bersagliare le cellule dei gangli basali che esprimono BCMA” scrivono gli autori. Nello studio di fase 2 del cilta-cel, cinque dei 97 pazienti avevano mostrato eventi avversi motori e neurocognitivi, tre dei quali con parkinsonismo di grado 3 o superiore. Il parkinsonismo è menzionato anche tra gli eventi avversi insorti con un'altra terapia CAR- T anti-BCMA (idecabtagene vicleucel, ide-cel). I pazienti trattati con questa forma di immunoterapia vanno quindi monitorati attentamente per individuare tempestivamente eventuali sintomi di neurotossicità.

“Usare la chemioterapia per distruggere le cellule CAR-T dopo infusione è causa di per sé di tossicità, come mostra questo caso, perché il paziente è morto per complicanze infettive” aggiungono gli autori dello studio. Questo specifico problema potrebbe essere ovviato usando strategie per l’ingegnerizzazione dei linfociti che prevedono l’inserimento di geni suicidi o ingegnerizzando cellule NK invece che linfociti T.