L’era degli inibitori di PARP nella terapia del cancro ovarico: “Class Action” o no? Una meta-analisi e revisione sistematica della letteratura


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L’era degli inibitori di PARP nella terapia del cancro ovarico: “Class Action” o no? Una meta-analisi e revisione sistematica della letteratura

A cura della Prof.ssa Angela Ianaro

Il carboplatino rappresenta la pietra miliare del trattamento del cancro ovarico epiteliale (EOC), pertanto la risposta al platino è il principale fattore prognostico. Tra i pazienti che rispondono al platino, il 40% è portatore di una mutazione germinale o somatica di BRCA1/2. In questo contesto, una nuova classe di farmaci gli inibitori di PARP (PARPis), ha manifestato un miglioramento significativo del controllo a lungo termine della malattia. Infatti si è osservato che quando la sensibilità al platino si associa ad una familiarità ed a coinvolgimento viscerale  questa condizione è definita “BRCA-ness phenotype”. In questi pazienti c’è un incremento della dipendenza dalla via di riparazione del singolo filamento di DNA della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP)  poiché in queste cellule manca la capacità di riparare le mutazioni a danni spontanei e indotti al DNA. I PARPi sono piccole molecole che inibiscono il dominio catalitico ed evitano il legame tra PARP e il DNA a singolo filamento. Sono stati condotti diversi trials clinici sulla base della sensibilità delle cellule di EOC a questa classe di farmaci che hanno dimostrato efficacia clinica significativa con un buon profilo di sicurezza.

Scopo di questa revisione sistematica della letteratura è stato quello di esaminare mediante analisi aggregata l’impatto dei PARPi nel trattamento terapeutico del cancro ovarico epiteliale (EOC) e di valutarne l’effetto mediante approccio meta-analitico.

E’stata eseguita una revisione sistematica della letteratura ed una meta-analisi di tutti i trials clinici, selezionati mediante ricerca sul database “Pubmed”  e da abstracts dei principali Congressi sul cancro. L’intervallo di tempo considerato è stato gennaio 2008 - aprile 2018. L’endpoint primario è stato la progressione libera da sopravvivenza (PFS), mentre gli end-point secondari erano le varie tossicità. L’Hazard ratios (HRs) della PFS, insieme agli intervalli di confidenza ed al rapporto di rischio del grado di tossicità 3–4, sono stati estrapolati da studi precedenti ed inclusi nella presente analisi. La meta-analisi è stata  condotta anche al fine di paragonare indirettamente l’efficacia di differenti PARPis in pazienti con EOC.

Sono stati selezionati ed inclusi nell’analisi finale 5 trials randomizzati per un totale di 1839. In

particolare, sono stati valutati una coorte di 871 pazienti con BRCA-mutant con un HR pooled pari a 0.25 (95%CI 0.21-0.31) ed una coorte con BRCA-wild type (836 patzienti) con un pooled HR pari a 0.41 (95%CI 0.31-0.55), rispettivamente. Per quel che riguarda il profilo di sicurezza non si osservavano differenze in tutti i gradi di tossicità, comunque, prendendo in considerazione le tossicità di 3–4 grado e gli eventi avversi severi SAEs (severe adverse events), si evince che i pazienti che ricevevano rucaparib riportavano un numero maggiore di eventi di dolore addominale, mentre i pazienti che ricevevano niraparib manifestavano una maggiore percentuale di tossicità di natura ematica, lasciando ipotizzare un effetto farmaco-specifico. Nelle comparazioni indirette, non si rilevavano differenze significative sulla PFS per i diversi agenti.

Conclusione: Questo studio conferma un beneficio significativo nella sopravvivenza dei pazienti con EOC che ricevevano trattamento terapeutico con PARPis con un “class effect” sulla base di un ristretto CI e comparazioni indirette nei differenti gruppi. Pertanto si sottolinea che questa strategia rappresenta un valore aggiunto nei pazienti con BRCA-mutato poiché i test genetici consentono una migliore selezione dei pazienti e dei PARPis da utilizzare.

Riferimento bibliografico: The Era of PARP inhibitors in ovarian cancer: “Class Action” or not? A systematic review and meta-analysis

Nicoletta Staropolia, Domenico Cilibertoa, Teresa Del Giudice, Eleonora Iuliano, Maria Cucè, Francesco Grillone, Angela Salvino, Vito Barbieri, Antonio Russo, Pierfrancesco Tassone, Pierosandro Tagliaferri, Critical Reviews in Oncology / Hematology 131 (2018) 83–89

Conflitto di interessi: Il presente lavoro ha ricevuto supporto finanziario dal  programma PhD dell’Università della Magna Graecia: “molecular oncology and translational and innovative medical and surgical techniques”. Gli autori dichiarano nessun conflitto d’interesse. - Riproduzione Riservata