Intolleranza alle statine: criteri per la definizione e la gestione

  • Paolo Spriano
  • Uniflash
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Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) riducono in misura rilevante gli eventi cardiovascolari e la loro efficacia è dimostrata da un corpo di evidenze coerente ed univoco. L'aderenza al trattamento a lungo termine con statine è essenziale per la prevenzione della malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD). La causa più comune di interruzione del trattamento è l'intolleranza alle statine che è stata associata ad un aumentato rischio cardiovascolare (ASCVD). Gli effetti collaterali delle statine spesso intollerabili, come astenia o dolore muscolare, sono sintomi che nel 90% dei casi sono provocati anche dal placebo (1), ma gli effetti collaterali delle compresse di statine sono molto reali  sono principalmente causati dall'atto di prendere le compresse, non dalla statina contenuta al loro interno. Da qui la necessità di definire il problema dell’intolleranza farmacologica, inquadrarlo nel contesto del mondo reale e infine gestirlo al meglio per la tutela della salute dei pazienti rispetto alla prevenzione della ASCVD.

Statine e pratica clinica

Nella pratica clinica l’IS è spesso citata come motivo di interruzione o modifica della terapia con importanti implicazioni cliniche poiché la mancanza di persistenza e la scarsa aderenza alla terapia con statine sono state associate a un rischio più elevato di esiti cardiovascolari avversi (2). L'identificazione dell'intolleranza può aiutare a facilitare le discussioni e gli interventi necessari per limitare le interruzioni della terapia e/o avvisare il medico della necessità di un trattamento senza statine per raggiungere gli obiettivi terapeutici. 

La National Lipid Association (NLA) ha pubblicato un documento per informare i medici con la definizione aggiornata di intolleranza alle statine e le relative logiche di supporto, con l’intento di fornire uno strumento utile nella pratica per indagare, identificare e gestire la sindrome da intolleranza alle statine (3).

La definizione

L'intolleranza alle statine è definita come uno o più effetti avversi associati alla terapia con statine, che si risolve o migliora con la riduzione o l'interruzione della dose, e può essere classificata come incapacità totale di tollerare qualsiasi dose di una statina o come intolleranza parziale, con incapacità di tollerare la dose necessaria per raggiungere l'obiettivo terapeutico specifico del paziente. 

Per classificare un paziente come intollerante alle statine, dovrebbero essere state tentate almeno due statine, di cui almeno una alla dose giornaliera più bassa approvata.

Il sintomo cardine: le mialgie

Nella maggior parte dei casi, i sintomi muscolari associati alle statine si verificano senza aumento della creatinchinasi (CK). Meno comunemente, la terapia con statine è stata associata a miopatia (definita come "dolore o debolezza muscolare inspiegabile, accompagnato da concentrazione di CK>10 volte il limite superiore della norma"), che si verificano in circa 1/10.000 pazienti all'anno (3).

Un raro effetto collaterale correlato ai muscoli è la rabdomiolisi (che è caratterizzata da "CK tipicamente >40 volte il limite superiore della norma, che può causare mioglobinuria e insufficienza renale acuta"), evento che si verifica in circa 1/100.000 pazienti per anno di trattamento. È potenzialmente pericoloso per la vita, ma è generalmente reversibile se rilevato precocemente. Altri segni o sintomi che sono stati associati alla terapia con statine includono aumento delle transaminasi, peggioramento della glicemia e, in rari casi, confusione e perdita di memoria (3).

Come procedere

E’ importante valutare i fattori di rischio modificabili quando viene prescritta una statina e/o quando viene identificata un'intolleranza, in particolare verificare la presenza di: Ipotiroidismo, interazioni farmaco-farmaco (p. es., gemfibrozil, inibitori della proteasi, amiodarone, bloccanti dei canali del calcio, antimicotici azolici, macrolidi, immunosoppressori, colchicina), Alcool, Esercizio fisico pesante, Carenza Vitamina D, Obesità, Diabete.

Considerare l’effetto nocebo in cui l'aspettativa di danno si traduce in effetti collaterali percepiti che potrebbero non essere correlati agli effetti farmacologici del farmaco.

Considerare utile un nuovo tentativo per confermare i sintomi dopo un appropriato washout

La dimensione del problema

I sintomi muscolari associati alle statine contribuiscono in modo importante alla non aderenza e all'interruzione delle statine. L'intolleranza alle statine segnalata è meno prevalente negli studi randomizzati rispetto agli studi osservazionali. Una recente metanalisi ha osservato una prevalenza (o l'incidenza cumulativa) dell'intolleranza alle statine del 4,9% (intervallo di confidenza al 95% [CI] 4,0%-6,0%) in 112 RCT rispetto al 17% (IC 95% 14%-19%) nei 64 studi di coorte osservazionali oggetto di valutazione (4). I risultati di due studi n-di-1, il metodo di autovalutazione per gli effetti collaterali delle statine o Nocebo (SAMSON) e l'indagine sugli effetti collaterali basata sul Web delle statine (StatinWISE), suggeriscono che fino al 90% dell'intolleranza alle statine segnalata tra le statine gli utenti possono essere attribuiti all'effetto nocebo (5,6).

La NLA, considerando le evidenze disponibili, vuole focalizzare l’attenzione dei medici sui seguenti punti (3):

  • un certo grado di intolleranza alle statine è riportato dal 5% al​​30% dei pazienti, sebbene l'incidenza e la prevalenza variano in base alla popolazione studiata e all'ambiente
  • è ragionevole attribuire una parte dei sintomi associati alle statine all'effetto nocebo; tuttavia, ciò non rende sotto il profilo clinico questi sintomi meno rilevanti
  • il rischio di ASCVD correlato a livelli elevati di lipoproteine​​aterogeniche deve essere comunque affrontato nei pazienti con effetti avversi associati alle statine, indipendentemente dalla causalità (cioè effetti farmacologici o nocebo).

Criteri di gestione

Per i pazienti con IS, sono spesso necessarie terapie farmacologiche diverse dalle statine in aggiunta o in alternativa alla terapia con statine, per raggiungere gli obiettivi terapeutici (3).  I medici devono essere consapevoli del fatto che la maggior parte dei pazienti con IS è in grado di tollerare una certa terapia con statine. Trovare un regime che sia accettabile per il paziente può richiedere il cambio di agenti, dosaggi o l'uso di regimi alternativi come il dosaggio a giorni alterni. Tuttavia, alcuni pazienti dimostreranno l'incapacità di tollerare o la riluttanza a usare qualsiasi statina. 

Il parere degli esperti

Kevin C. Maki, co-autore della dichiarazione (3) e attuale presidente della National Lipid Association, nel commento al documento della NLA per Medscape, ha affermato che “ci sono forti prove che le statine riducano il rischio di eventi cardiovascolari, in particolare nei pazienti con ASCVD, ma ricerche recenti mostrano che solo circa la metà di questi pazienti assume una statina" quindi "c'è un problema urgente con il sottoutilizzo delle statine e il sottotrattamento dell'ASCVD. Inoltre sappiamo che gli effetti collaterali percepiti associati alle statine sono una ragione comune per l'interruzione di questi farmaci con la conseguente incapacità di gestire adeguatamente l'ASCVD"

Maki ha osservato che il primo messaggio dell'NLA è che quando si manifestano i sintomi dell'assunzione di statine, la grande maggioranza dei pazienti può ancora tollerare una statina. "I pazienti possono provare un agente diverso o una dose diversa. Ma per coloro che ancora non possono tollerare una statina, raccomandiamo terapie non a base di statine e preferiamo quelle terapie con prove da studi randomizzati".

Concorda Steve Nissen, della Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, che ritiene la dichiarazione della NLA "ragionevole e ponderata" perché prende atto di un problema ricorrente nella pratica clinica in cui alcuni pazienti "Indipendentemente dal fatto che i sintomi siano dovuti all'effetto nocebo o meno, semplicemente non prenderanno una statina, non importa quanto tu cerchi di convincerli a perseverare, quindi abbiamo bisogno di alternative” perché non bisogna perdere di vista l’obiettivo principale, ossia gestire adeguatamente il rischio cardiovascolare.