Interazioni farmaco-farmaco in un’era di molteplici anticoagulanti: un focus sulle interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti


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Interazioni farmaco-farmaco in un’era di molteplici anticoagulanti: un focus sulle interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti

A cura della Dott.ssa Ilaria Campesi

Gli anticoagulanti orali sono alcuni dei farmaci più comunemente prescritti, in particolare tra gli anziani, pur essendo una delle classi di farmaci più a rischio di causare eventi avversi. Le tendenze recenti mostrano un aumento del tasso di prescrizione degli anticoagulanti orali diretti come dabigatran, rivaroxaban, apixaban ed edoxaban mentre molti pazienti continuano una terapia con warfarin per una serie di motivi. Un componente essenziale della gestione della terapia anticoagulante di alta qualità e l'uso sicuro di questi farmaci ad alto rischio è la gestione dell'interazione farmaco-farmaco. Tutti gli anticoagulanti orali hanno interazioni con altri farmaci e necessitano di vigilanza e spesso di un intervento. Nonostante il warfarin sia noto per le sue numerose interazioni farmacologiche, nessun farmaco è controindicato con warfarin purché l'interazione con il farmaco sia considerata prima dell'inizio del farmaco interagente.

La capacità di regolare la dose di warfarin consente al medico di spiegare l'interazione tramite il monitoraggio dell'International Normalized Ratio (INR). Gli anticoagulanti orali diretti, pur avendo il vantaggio di un minor numero di interazioni farmacologiche, non hanno una strategia di monitoraggio o gestione del laboratorio ben riconosciuta su come gestire le interazioni quando si verificano a causa dell'esperienza limitata e pochi dati sull'adeguamento della dose senza compromettere la sicurezza ed efficacia. Infine, le interazioni farmacodinamiche con gli agenti antipiastrinici, i FANS e gli agenti serotoninergici non devono essere trascurati e possono effettivamente presentare un rischio simile, se non maggiore, per gli effetti avversi rispetto alle interazioni farmacocinetiche.

Sia per il warfarin sia per gli anticoagulanti orali diretti, il clinico deve determinare quali tra le potenziali interazioni sono realmente clinicamente rilevanti e quindi sviluppare una strategia di gestione specifica per il paziente. Un importante punto di partenza per la gestione delle interazioni tra farmaci anticoagulanti orali e la determinazione della loro rilevanza clinica è la comprensione dei meccanismi di potenziali interazioni e di quali altri fattori possono contribuire al rischio del paziente per eventi avversi.

Lo scopo di questa review è di evidenziare le interazioni farmacologiche più clinicamente rilevanti sia per warfarin che per gli anticoagulanti orali diretti e le relative strategie di gestione.

WARFARIN

Il warfarin ha oltre 200 interazioni farmacologiche identificate, alcune con evidenze a supporto limitate, quindi il clinico deve determinare quali interazioni sono clinicamente rilevanti e prudenti. La risposta di un paziente al warfarin è altamente individuale e le interazioni farmacologiche non fanno eccezione. Il warfarin viene metabolizzato esclusivamente a livello epatico, con S-warfarin (l’enantiomero più potente) metabolizzato principalmente attraverso il citocromo (CYP)2C9 con un contributo del CYP3A4. L'enantiomero R-warfarin, meno potente, viene metabolizzato tramite CYP1A2 e CYP3A4, con un contributo minore di CYP2C19. Le interazioni più clinicamente significative sono quelle che coinvolgono l'inibizione o l'induzione delle vie del CYP che metabolizzano sia S-warfarin che R-warfarin.

Inibitori

Le interazioni degli inibitori del CYP450 più clinicamente significativi che dovrebbero catturare la massima attenzione riguardo la loro affidabilità sono: fluconazolo (e altri -azoli orali), amiodarone, sulfametossazolo / trimetoprim e metronidazolo, in quanto inibitori di S-warfarin, l’enantiomero più potente del warfarin.

Il fluconazolo influenza il metabolismo dell' S-warfarin inibendo CYP2C9 e CYP3A4 nonché il metabolismo dell'R-warfarin da parte del CYP2C19 e questo si manifesta con un elevato INR e provocando sanguinamenti. Un'indicazione comune per il fluconazolo è la somministrazione monodose per la candidosi vaginale e almeno un caso clinico ha indicato un aumento di INR dopo somministrazione di fluconazolo in dose singola in pazienti trattati con warfarin. Si ritiene che questa risposta inibitoria sia leggermente più bassa per il voriconazolo probabilmente a causa dell'inibizione più debole del CYP2C9.

L'amiodarone interagisce con il warfarin causando il prolungamento del tempo di protrombina a causa della sua inibizione del metabolismo di S-warfarin e R-warfarin. Esistono numerose segnalazioni sulla necessità di diminuire le dosi di warfarin e aumentare INR correlato all'interazione warfarin-amiodarone. I dati sono misti in merito agli eventi emorragici correlati a questa interazione, sebbene sia possibile che la gestione attenta del warfarin possa prevenire eventi avversi di sanguinamento e alterare la capacità di interpretare accuratamente questi dati. Ad aggravare la difficoltà nella gestione di questa interazione è la lunga emivita dell’ amiodarone e la presenza o l'assenza di una dose di carico, che può rendere difficile distinguere i tempi di inizio dell'insorgenza e di compensazione.

Il componente sulfametossazolo del farmaco di associazione sulfametossazolo/trimetoprim, inoltre, è noto per inibire il metabolismo di S-warfarin e spostare il warfarin dai siti di legame proteici aumentando così l'INR e il rischio di sanguinamento.

Infine, il metronidazolo ha dimostrato di aumentare l'INR e causare eventi avversi di sanguinamento quando combinato con warfarin a causa della sua inibizione del metabolismo di S-warfarin.

Induttori

Farmaci che inducono l'attività enzimatica di CYP2C9, CYP3A4 e, in misura minore, CYP1A2 possono effettivamente ridurre l'efficacia di warfarin ed esporre i pazienti al rischio di trombosi. I ben noti induttori enzimatici come rifampicina e carbamazepina possono causare riduzioni significative dell'INR e aumenti del fabbisogno di dosi di warfarin. In contrasto con le interazioni degli inibitori, l'inizio e l'offset delle interazioni tra gli induttori possono essere ritardati a causa del tempo richiesto al fegato per sintetizzare un ulteriore enzima, ma dipende anche dall'emivita del farmaco dell'induttore.

Strategie di gestione

La comprensione dei tempi di insorgenza e di offset, nonché l'entità dell'effetto di interazioni clinicamente significative sono fondamentali per la gestione delle interazioni farmacologiche con warfarin. I rapporti mostrano che la concomitante somministrazione di warfarin-fluconazolo e warfarin-amiodarone può richiedere una riduzione della dose di warfarin del 20-50% e del 20-40%, rispettivamente. L'entità di entrambe le interazioni sembra essere dose-dipendente (maggiore è la dose di fluconazolo o amiodarone, maggiore è l'entità dell'interazione). L'entità delle interazioni sulfametossazolo-trimetoprim e metronidazolo sembra essere simile, richiedendo una riduzione della dose di warfarin del 25-40%.

Come è tipico per le interazioni di tipo inibitore del CYP, l'esordio può essere relativamente rapido, entro 3-5 giorni. Per l'amiodarone a lunga durata d'azione, l'esordio può essere osservato già dalla prima settimana, soprattutto se si utilizza una dose di carico di amiodarone. Per gli antifungini azolici, sulfametossazolo-trimetoprim e metronidazolo, il monitoraggio dell'INR il giorno 3, 4 o 5 della terapia è un intervallo di tempo appropriato per iniziare a vedere un aumento dell'INR, con conseguente aggiustamento della dose di warfarin. La compensazione dell'inibizione enzimatica è simile all'esordio e i pazienti possono generalmente riprendere la dose precedente di warfarin stabile dopo l'offset del farmaco interagente. Per l'amiodarone, una strategia comune è monitorare l'INR una settimana dopo l'inizio dell'amiodarone e poi una volta alla settimana fino a quando l'INR è stabile.

Le interazioni tra gli induttori potrebbero dover essere gestite in modo diverso data la possibilità di insorgenza ritardata e offset. L'interazione con rifampicina può manifestarsi già alcuni giorni dopo l'inizio della rifampicina, data la sua emivita relativamente breve, ed è stato riportato che possono essere necessarie settimane per stabilizzare l'INR data la forza dell'interazione. L'offset è simile, con preoccupazioni per INR significativamente elevato dopo l’interruzione del farmaco interagente. Alcuni pazienti hanno richiesto oltre il 50% di aumento della dose di warfarin dopo l'inizio della rifampicina e una riduzione successiva simile dopo la sua sospensione. Non è inusuale osservare un fabbisogno di dosi di warfarin tra 20 e 25 mg al giorno in seguito a somministrazione concomitante di rifampicina. Una strategia di gestione prudente dovrebbe includere un frequente monitoraggio dell'INR (ad esempio, 2 volte alla settimana) con aumenti/diminuzioni della dose di warfarin, con la somministrazione e la sospensione di rifampicina, rispettivamente.

L'induzione da parte della carbamazepina può richiedere settimane all'insorgenza e offset a causa della sua emivita più lunga. I pazienti hanno richiesto un aumento della dose del 49% con concomitante carbamazepina. La gestione dell'interazione carbamazepina-warfarin dovrebbe includere il monitoraggio settimanale dell'INR con aumenti della dose di warfarin aggressivi dopo l'inizio e diminuzioni dopo l'interruzione.

Data la reputazione di questi farmaci per causare cambiamenti significativi nell'INR, alcuni clinici possono empiricamente modificare la dose di warfarin per evitare il rischio di INR sovraterapeutico o subterapeutico e, potenzialmente, ridurre il numero di visite di monitoraggio. Mentre queste interazioni farmacologiche sono abbastanza comuni e questa può essere una strategia efficace in alcuni pazienti, non tutti i pazienti risponderanno in modo uniforme, pertanto in un non-responder l’ aggiustamento della dose empirica potrebbe causare un INR fuori range.

È importante ricordare che altri fattori influenzano le interazioni antimicrobici-warfarin. Ad esempio, l'infezione acuta da sola può aumentare l'INR nei pazienti con warfarin, indipendentemente dalla terapia antimicrobica. Questo potrebbe essere il risultato della risposta dello stress del corpo a un'infezione acuta o diminuzione dell'apporto di vitamina K a causa di malattia, malessere o alterazione dell'appetito

Infine, per i pazienti con labilità dell'INR dovuta a frequenti iniziazioni/interruzioni di un farmaco interagente, una strategia alternativa potrebbe essere quella di cercare un altro farmaco non interagente per trattare la condizione, se appropriato. Un medico potrebbe prendere in considerazione la possibilità di cambiare warfarin in un DOAC se il farmaco interagente non interagisce anche con esso.

ANTICOAGULANTI ORALI DIRETTI (DOAC)

I DOAC sono substrato per la p-glicoproteina (p-gp), un trasportatore di efflusso localizzato nell'intestino, e pertanto sono tutti suscettibili ai farmaci che inducono o inibiscono la p-gp. Inoltre, rivaroxaban e l'apixaban subiscono un metabolismo minore da parte degli enzimi del CYP nel fegato.

Le alterazioni in altri modi di l'eliminazione (ad es. renale) dovrebbero essere considerate come eventualmente sinergici agli effetti dell'assorbimento e cambiamenti metabolici causati da interazioni farmaco-farmaco. Valutare la rilevanza clinica delle interazioni farmacologiche con i DOAC è difficile dato la scarsità i dati talvolta limitati a studi di farmacocinetica con un piccolo numero di volontari sani o analisi di pazienti in sperimentazione clinica. L'esperienza del mondo reale è limitata ai case report di interazioni e eventi avversi pubblicati.

Inibitori

Le interazioni tra inibitori di P-gp e CYP3A4 possono essere difficili da valutare. Per rivaroxaban e apixaban è riportato che solo i farmaci che inibiscono la p-gp e inibiscono fortemente il CYP3A4 sono rilevanti a causa del contributo metabolico relativamente minore di CYP3A4

Per dabigatran, edoxaban e betrixaban, esistono invece indicazioni farmaco-specifiche su come gestire alcune interazioni con gli inibitori di p-gp.

Ciò che può essere difficile da discernere nel mondo reale è la grandezza dell'inibizione di CYP3A4 di uno o di più potenziali farmaci interagenti e l'impatto additivo di altri fattori rilevanti che portano ad aumentare i livelli di DOAC e quindi ad aumentare il rischio di sanguinamento. Ad esempio, età avanzata, basso peso corporeo, l'insufficienza epatica o renale possono aumenta l'esposizione al DOAC indipendentemente dalle interazioni farmacologiche.

Induttori

Tutti i DOAC sono soggetti a interazioni farmacologiche con gli induttori di p-gp, e rivaroxaban e apixaban sono soggetto a interazioni con gli induttori di CYP3A4.

I casi clinici pubblicati di queste interazioni includono livelli sub-terapeutici di dabigatran senza trombosi in pazienti con concomitante uso di carbamazepina e eventi avversi trombotici come conseguenza delle interazioni con gli induttori. Basato su dati di farmacocinetica che dimostrano diminuzioni significative delle concentrazioni di DOAC, aumentato rischio di fallimento del trattamento ed effetti avversi trombotici, l’uso di DOAC non è raccomandato in associazione con induttori di p-gp e CYP3A4.

I dati emergenti possono consentire decisioni di dosaggio dell' induttore più sfumate. In un caso clinico sono state riportate normali concentrazioni di apixaban in un paziente che assumeva carbamazepina a basse dosi, a supporto di un effetto induttore dose-dipendente.

Strategie di gestione

L'etichettatura del prodotto fornisce alcune indicazioni specifiche per la gestione delle interazioni con gli inibitori. Le raccomandazioni tra l'etichettatura americana, canadese ed europea differiscono in alcuni aspetti, nonostante tutto le agenzie di regolazione si affidino agli stessi dati per ricavare le loro raccomandazioni. Per la claritromicina, un inibitore della p-gp e un forte inibitore del CYP3A4, l'etichettatura aggiornata riflette studi recenti che suggeriscono l’assenza di un'interazione clinicamente rilevante con dabigatran, rivaroxaban e apixaban, nonostante una precedente raccomandazione di evitare questa combinazione. Una riduzione della dose di edoxaban è raccomandata con l'uso concomitante di claritromicina secondo l'etichettatura dei prodotti negli Stati Uniti ma non in Canada o Europa.

Le potenziali interazioni con i DOAC che causano più angoscia riguardano i farmaci inibitori di p-gp e inibitori del CYP3A4 deboli o moderati, in quanto l'entità dell'interazione è spesso poco chiara. L'etichettatura dei prodotti negli Stati Uniti, in Canada e in Europa è coerente nel raccomandare che non è necessario un adeguamento della dose con DOAC e amiodarone, e questo è supportato da studi di farmacocinetica ed analisi secondarie di studi clinici di popolazione. Per dronedarone è raccomandata una riduzione della dose o è controindicato con dabigatran, mentre è consigliata una riduzione della dose di edoxaban in Canada e in Europa. Infine, verapamil presenta un interessante dilemma, in quanto sotto-analisi di studi clinici non hanno evidenziato differenze di sicurezza o efficacia nei pazienti che assumevano verapamil, mentre le raccomandazioni sull'etichettatura variano dalla separazione delle dosi alla riduzione della dose a nessuna modifica della dose.

Ciò che rende queste interazioni con gli inibitori più confuse, in aggiunta alle varie etichettature, è l’influenza di altri fattori sull’interazione. Per esempio, i dati di modellizzazione farmacocinetica dimostrano un aumento significativo dell'esposizione a rivaroxaban quando somministrato con verapamil, e in particolare con il declino della funzione renale, tuttavia l'etichettatura del prodotto è vaga o varia. È opportuno utilizzare un giudizio clinico se ad un'interazione moderata si aggiungono altri fattori come ulteriori farmaci, età avanzata, basso peso, insufficienza renale o concomitanti farmaci antipiastrinici. Inoltre andrebbero attentamente ponderati i rischi di sanguinamento a causa dei fattori di rischio additivi rispetto ai rischi di trombosi. È prudente evitare aggiustamenti della dose empiricamente, poiché l'interazione potrebbe non manifestarsi allo stesso modo in tutti i pazienti.

Se esiste una preoccupazione su una combinazione di farmaci e DOAC, è opportuno considerare quanto segue:

• Il farmaco interagente può essere sostituito con un altro non interagente?

• Il paziente è disposto e in grado di passare a warfarin?

• È possibile separare il farmaco inibitore dabigatran e p-gp di 2 ore? Questa potrebbe essere una strategia per aggirare l'interazione p-gp. Questo potrebbe funzionare per dabigatran etexilato (il profarmaco di dabigatran) che al contrario del dabigatran è un substrato di p-gp: separando la sua somministrazione da quella di inibitori della p-gp, si consente un assorbimento adeguato del farmaco. Questa strategia probabilmente non sarà efficace per nessuno degli altri DOAC, in quanto non sono profarmaci.

Per le interazioni tra gli induttori e i DOAC, le raccomandazioni di etichettatura sono generalmente coerenti nel suggerire di evitare la combinazione, poiché esistono dati che mostrano concentrazioni plasmatiche di DOAC ridotte e il rischio di perdita di efficacia.

Interazioni farmacodinamiche

Nel discutere le interazioni tra farmaci anticoagulanti orali, gran parte del focus è sulle interazioni farmacocinetiche. Nonostante la loro importanza, l’intervento più utile dei clinici riguarda la prevenzione dei danni causati dall’interazione con i farmaci anticoagulanti in  considerazione dell'effetto di sanguinamento additivo della terapia antipiastrinica (APT). La presenza di questa interazione farmacologica è piuttosto diffusa: una meta-analisi di quattro studi su warfarin / DOAC e fibrillazione atriale riporta che il 33,4% di oltre 42000 pazienti studiati assumenvano un farmaco antipiastrinico oltre all'anticoagulante.

È ben noto che la combinazione di warfarin e l'APT singolo o doppio aumenta significativamente il rischio di sanguinamento maggiore da 2 a 4 volte, rispettivamente.

Ciò che distingue l'interazione warfarin/APT è che l'INR frequentemente rimane inalterato in presenza di APT, quindi nessuna regolazione della dose di warfarin può aggirare l'interazione. Mentre sono disponibili meno dati per i DOAC, sembra che il rischio aumentato di sanguinamento con APT concomitante persiste rispetto ai pazienti senza APT, anche se è ancora difficile quantificare come questo si colleghi all'emorragia da warfarin legata all'APT.

In due recenti studi clinici che hanno confrontato la terapia con DOAC e P2Y12 con la terapia tripla basata warfarin+ l'aspirina +inibitore P2Y12, in pazienti con fibrillazione atriale sottoposti ad intervento coronarico percutaneo con stent coronarico, il rischio di emorragia era significativamente inferiore nel gruppo trattato con DOAC e P2Y12 rispetto al gruppo di terapia tripla basato sul warfarin.

L'uso di aspirina è risultato un predittore indipendente di emorragia intracranica nei pazienti con fibrillazione atriale che assumono warfarin o apixaban, e la mortalità dopo emorragia intracranica si avvicina al 50% indipendentemente dall'anticoagulante usato.

Alcune situazioni particolari giustificano l'aggiunta dell'APT alla terapia anticoagulante orale, come ad esempio nel primo anno successivo al posizionamento dello stent coronarico in pazienti con un'altra indicazione per anticoagulante e in pazienti con valvole cardiache protesiche.

Tuttavia, i medici dovrebbero regolarmente valutare la necessità continua sia dell'APT e dell'anticoagulante, sia di altri fattori di rischio di sanguinamento e interrompere una delle terapie non appena clinicamente fattibile.

È noto che la combinazione di anticoagulanti e FANS aumenta il rischio di sanguinamento, particolarmente nel tratto gastrointestinale superiore. Gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) -2 causano meno sanguinamento rispetto agli inibitori non specifici della COX-1, tuttavia il rischio di sanguinamento rimane elevato nei non utilizzatori di FANS. Gli inibitori della pompa protonica possono ridurre il rischio di sanguinamento gastrointestinale per  entrambi i tipi di FANS.

Se un FANS è assolutamente necessario per il controllo del dolore e non sono disponibili alternative accettabili, sarebbe opprtuno considerare se un COX-2 selettivo sarebbe appropriato e/o considerare l'aggiunta di un agente gastroprotettore. Infine, gli agenti serotoninergici come gli SSRI possono aumentare il rischio di sanguinamento se combinati con anticoagulanti orali, in particolare sanguinamento gastrointestinale e emorragia intracranica. In risposta al danno vascolare, le piastrine rilasciano serotonina, che stimola aggregazione piastrinica; gli SSRI esercitano il loro effetto inibitorio, le piastrine rilasciano meno serotonina, che potrebbe compromettere l'aggregazione piastrinica e aumentare il rischio di sanguinamento. Tuttavia, studi che valutano gli esiti emorragici nei pazienti che assumono anticoagulanti e SSRI sono ancora inconcludenti. I dati sono limitati principalmente a studi caso-controllo retrospettivi o di coorte con alcune segnalazioni di un aumentato rischio di sanguinamento, mentre altri non hanno riportato alcuna differenza.

La gestione dell'interazione con i farmaci anticoagulanti orali è complessa. Richiede la conoscenza di quali interazioni sono clinicamente rilevanti, nonché i meccanismi di interazione al fine di garantire la sicurezza e l'efficacia anche in presenza di farmaci interagenti. Il monitoraggio vigile da parte di medici esperti, oltre ai dati emergenti sulle interazioni farmacologiche, può aiutare i sistemi sanitari a raggiungere l'obiettivo condiviso di prevenire eventi avversi nei pazienti che assumono anticoagulanti orali.

Parole chiave: anticoagulanti, interazioni tra farmaci, review

Conflitto di interesse: nessuno dichiarato

Riferimento bibliografico: Vazquez, SR. Drug-Drug Interactions in an Era of Multiple Anticoagulants: A Focus on Clinically Relevant Drug Interactions. Blood. 2018;132(21):2230-2239. doi: 10.1182/blood-2018-06-848747.

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