Inibizione dell’angiotensina e neprilesina nell’insufficienza cardiaca acuta


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Inibizione dell’angiotensina e neprilesina nell’insufficienza cardiaca acuta

A cura di Dott.ssa Concetta Rafaniello

L’insufficienza cardiaca acuta rappresenta la causa di più di un milione di ospedalizzazioni/anno negli stati Uniti. La terapia standard prevede la somministrazione parenterale di diuretici insieme ad un supporto emodinamico con vasodilatatori e farmaci inotropi. L’associazione sacubitril-valsartan rappresenta la combinazione di un antagonista recettoriale dell’angiotensina insieme con un inibitore della neprilesina e oggi è indicata per il trattamento di soggetti con insufficienza cardiaca sintomatica con frazione di eiezione ridotta. Nel trial PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure), l’uso dell’associazione sacubitril-valsartan è risultato associato ad un rischio più basso di morte da cause cardiovascolari o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca rispetto al trattamento con enalapril. Nel PARADIGM-HF sono stati arruolati pazienti non ospedalizzati che per un minimo di 4 settimane avevano assunto o un ACE inibitore o un sartano a dosi stabili equivalenti a 10 mg/die di enalapril. Inoltre, il PARADIGM-HF prevedeva fasi sequenziali di run-in durante le quali tutti i pazienti erano esposti ad elevate dosi di enalapril e sacubitril-valsartan prima della randomizzazione. Sono stati esclusi dal trial i pazienti con scompenso cardiaco acuto.

Date tali premesse è stato disegnato il trial PIONEER-HF [confronto dell’effetto di sacubitril-valsartan vs enalapril sul  frammento N-terminale del precursore proteico BNP (peptide natriuretico B)  in pazienti stabilizzati dopo episodio di scompenso cardiaco acuto; Comparison of Sacubitril–Valsartan versus Enalapril on Effect on NT-proBNP in Patients Stabilized from an Acute Heart Failure Episode)]. Tale studio, multicentrico, randomizzato e controllato, è stato condotto con lo scopo di verificare l’efficacia e la tollerabilità del sacubitril-valsartan rispetto alla terapia con enalapril dopo stabilizzazione emodinamica in pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca acuta con frazione di eiezione ridotta.

Sono stati inclusi pazienti con età ≥ 18 anni, con frazione di eiezione ventricolare sinistra pari al 40% o al di sotto e una concentrazione di NT-proBNP pari a 1600 pg/mL o superiore o del peptide natriuretico tipo B (BNP) di 400 pg/mL o maggiore e che avessero diagnosi primaria di insufficienza cardiaca acuta accompagnata da segni e sintomi di sovraccarico di liquidi. L’arruolamento è cominciato quando i pazienti erano ancora ospedalizzati, ed è cominciato dalla 24esima ora fino al 10° giorno dal ricovero in ospedale. Prima della randomizzazione, i pazienti dovevano essere emodinamicamente stabili, ovvero nelle 6 ore precedenti con una pressione sistolica pari a 100 mmHg e nessun aumento della dose endovena di diuretici; inoltre, nelle 24 ore precedenti non dovevano essere stati trattati con farmaci inotropi per via parenterale. In maniera casuale i pazienti sono stati assegnati a ricevere sacubitril-valsartan o enalapril. La randomizzazione è stata effettuata mediante un sistema web interattivo. La dose iniziale di sacubitril-valsartan (24 mg di sacubitril con 26 mg di valsartan oppure 49 mg di sacubitril con 51 mg di valsartan) o di enalapril (o 2,5 mg o 5 mg) è stata somministrata per via orale bis/die e la dose è stata selezionata sulla base della pressione sistolica alla randomizzazione in accordo ad un algoritmo specifico. Per garantire la cecità, ad ogni dose i pazienti hanno ricevuto anche placebo. I pazienti assegnati al gruppo enalapril hanno ricevuto il farmaco assegnato e il placebo a partire dalla prima dose. I soggetti nel gruppo sacubitril-valsartan hanno ricevuto, invece, due dosi di solo placebo (con compresse che somigliavano ad entrambi i farmaci) per assicurare un periodo di washout pari ad almeno 36 ore prima di cominciare con l’associazione precostituita e successivamente sono stati trattati con il farmaco assegnato e placebo a partire dalla terza dose. Tutti i pazienti sono stati monitorati per un minimo di 6 ore dopo che la terza dose fosse somministrata prima che fossero dimessi dall’ospedale. Nelle 8 settimane del trial, la dose di sacubitril-valsartan è stata aggiustata con un target di 97 mg di sacubitril e 103 mg di valsartan bis/die; la dose di enalapril è stata corretta ad un target pari a 10 mg bis/die. L’aggiustamento posologico è stato effettuato sulla base di un algoritmo che tiene conto della pressione sistolica e sul giudizio del clinico, soprattutto relativo alla tollerabilità dei trattamenti farmacologici. Le visite di controllo sono state previste alla prima e alla seconda settimana, per poi procedere bi-settimanalmente. Analisi ematologiche, chimiche e di biomarker sono state effettuate presso un unico laboratorio centrale. L’ultima dose del trattamento assegnato è stata somministrata la mattina dell’ottava visita settimanale. L’outcome primario di efficacia è stato il cambiamento proporzionale tempo-mediato della concentrazione di NT-proBNP dal basale alla 4° e 8° settimana. Sono stati considerati come outcome chiave di tollerabilità l’incidenza del peggioramento della funzione renale (un aumento sierico della concentrazione di creatinina di ≥0,5 mg/dl e una riduzione del tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥25%), iperkalemia (concentrazione sierica di potassio ≥5,5 mmol/L) ipotensione sintomatica e angioedema. Relativamente all’angioedema, per qualsiasi sintomo suggestivo di tale evento riportato dallo sperimentatore si è proceduto ad una valutazione da parte di una commissione ad hoc tenuta allo scuro rispetto al trattamento farmacologico assegnato. Sono stati considerati quali outcome secondari modifiche tempo-mediate della concentrazione di troponina T, di BNP e del rapporto tra BNP e NT-proBNP. Inoltre, lo studio ha previsto ulteriori analisi secondarie con l’intento di verificare l’incidenza dell’end point composito di morte, re-ospedalizzazione, insufficienza cardiaca, impianti di dispositivi a livello del ventricolo sinistro, inclusione in liste di trapianto cardiaco, visite mediche non pianificate per insufficienza cardiaca con conseguente trattamento farmacologico con diuretici per via parenterale oppure l’utilizzo di ulteriori farmaci per l’insufficienza cardiaca. Relativamente all’analisi statistica è stata fissata una potenza pari all’85% in grado di identificare almeno il 18% di riduzione tempo-mediata del NT-proBNP dal basale alla 4° e 8° settimana nel braccio sacubitril-valsartan vs placebo. Alla luce di ciò è stata calcolata una popolazione di 882 pazienti con un livello di significatività settato a 0,05. Tale calcolo si è basato sull’assunto che un rapporto della concentrazione del NT-proBNP all’8° settimana rispetto al basale di 0,95 nel gruppo assegnato ad enalapril a cui segue una deviazione standard geometrica del logaritmo della distribuzione normale di 0,85 e un tasso del 25% relativo a campioni ematici e/o di urine non disponibili e quindi non valutabili. Tutte le analisi di efficacia sono state effettuate in accordo al principio dell’”intention-to-treat”, con l’uso di tutti i dati disponibili fino alla 8° settimana di osservazione come da protocollo. Le analisi si sono basate sul metodo della probabilità con l’assunto che in maniera casuale i dati non sarebbero stati disponibili. Le analisi hanno incluso tutti i pazienti tranne coloro per i quali la randomizzazione non è stata effettuata in maniera appropriata. L’analisi primaria della modifica proporzionale della concentrazione di NT-proBNP rispetto al basale è stata condotta applicando il metodo della covarianza correggendo per il valore al basale. Una metodica simile è stata utilizzata per l’analisi relativa ai biomarcatori descritti prima per gli esiti secondari. L’incidenza del peggioramento della funzionalità renale, iperkalemia, ipotensione sintomatica e angioedema è stata calcolata con il rischio relativo (RR) con un intervallo di confidenza del 95%. Il metodo Kaplan-Meier è stato poi utilizzato per il calcolo dell’incidenza cumulativa; per valutare eventuali differenze tra i due gruppi di trattamento si è proceduto con il log-rank test. Infine, applicando il modello proporzionale di rischio di Cox sono stati calcolati i diversi hazard ratio (HR) con i relativi intervalli di confidenza al 95%. L’entità dell’effetto del trattamento è stato valutato in sei sottogruppi specifici con altrettante analisi relative. Dal 2016 al 2018 sono stati arruolati 887 pazienti presso i 129 centri partecipanti. Un totale di 6 pazienti (0,7%) non sono stati randomizzati in maniera corretta e pertanto sono stati esclusi da tutte le analisi. Le analisi di efficacia sono state condotte su un totale di 881 pazienti di cui 440 assegnati al trattamento con sacubitril-valsartan e 441 all’enalapril. Il database di raccolta dati dello studio è stato definitivamente chiuso in data 21 agosto 2018. L’arruolamento dei pazienti si è svolto in media entro le 68 ore dall’accesso ospedaliero. Al momento della randomizzazione, segni e sintomi dell’insufficienza cardiaca erano altamente prevalenti; il 61,7% dei pazienti, infatti, presentava edema periferico e il 32,9% rantoli all’ascultazione polmonare. L’età media (±Deviazione Standard; DS) dei pazienti è stata di 61±14 anni; 635 soggetti erano di sesso maschile (72,1%) e 316 (35,9%) erano di colore. L’indice di ospedalizzazione è stato per la prima diagnosi di insufficienza cardiaca in 303 pazienti (34,4%). Dei 576 pazienti (65,4%) che avevano già una diagnosi di insufficienza cardiaca, 343 (59,9%) erano stati ospedalizzati almeno una volta per la medesima patologia nell’anno precedente. Al momento dell’ammissione in ospedale, 459 pazienti (52.1%) non avevano ricevuto una terapia farmacologica con un ACE-inibitore o un sartano. Alla randomizzazione, la pressione sistolica media è risultata pari a 118 mmHg (intervallo interquartile, 110 - 132), e il 23,4% dei pazienti avevano una pressione sistolica inferiore a 110 mmHg. Allo screening, la concentrazione mediana di NT-proBNP era di 1063 pg/mL (intervallo interquartile, 718 - 1743). Alla data indice di ospedalizzazione e prima della randomizzazione, 814 pazienti (93,0%) avevano ricevuto furosemide per via endovenosa, 97 (11,0%) erano stati ricoverati presso l’unità di terapia intensiva e a 68 (7,7%) erano stati somministrati farmaci inotropi per via parenterale. La durata mediana dell’ospedalizzazione indice era di 2,20 giorni (intervallo interquartile, 4,09 - 7,24). Almeno una dose del farmaco in studio è stata somministrata in 875 pazienti (439 nel gruppo sacubitril–valsartan e 436 nel gruppo enalapril); tali pazienti sono stati inclusi nelle analisi per la valutazione della tollerabilità. Escludendo l’evento morte, la sospensione prematura del trattamento farmacologico è avvenuta in 87 soggetti (19,6%) assegnati al trattamento con sacubitril-valsartan e in 90 (20,3%) a quelli trattati con enalapril. I persi al follow-up, per i quali non erano disponibili I dati all’8° settimana, sono stati 4 (di cui 3 nel gruppo sacubitril-valsartan) e la censura è avvenuta ad una media di 37 giorni. Alla visita in 8° settimana, 243 pazienti (55,2%) nel gruppo sacubitril-valsartan e 268 (60,8%) nel gruppo enalapril hanno ricevuto la dose target del farmaco assegnato. I dati per l’outcome primario sono risultati disponibili per 349 pazienti (79,3%) nel gruppo sacubitril-valsartan e per 348 pazienti (78,9%) nel gruppo enalapril. Relativamente all’outcome primario di efficacia, la concentrazione di NT-proBNP si è ridotta in entrambi i gruppi di trattamento. La riduzione tempo-mediata della concentrazione del NT-proBNP è risultata più significativa nel gruppo sacubitril-valsartan; il rapporto della media geometrica dei valori ottenuti alla 4° e all’8° settimana rispetto al basale è stato pari a 0,53 nel gruppo sacubitril-valsartan vs 0,75 nel gruppo enalapril (modifica della percentuale, −46,7% vs −25,3%; rapporto del cambiamento con sacubitril–valsartan vs enalapril, 0,71; IC 95% 0,63 – 0,81; P

In conclusione, in pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca acuta, iniziare la terapia con la combinazione precostituita di sacubitril-valsartan determina una significativa riduzione della concentrazione del NT-proBNP rispetto all’enalapril. Dal confronto in termini di tollerabilità, non sono emerse differenze statisticamente significative tra le due strategie terapeutiche.

Riferimento bibliografico: Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD, Duffy CI, Ambrosy AP, McCague K, Rocha R, Braunwald E; PIONEER-HF Investigators. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2018 Nov 11. doi:10.1056/NEJMoa1812851.

Parole chiave: valsartan, sacubitril, enalapril, insufficienza cardiaca acuta, ospedalizzazione, NT-proBNP

Conflitto di interesse: Studio supportato da Novartis

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