Inibitori di pompa protonica e rischio oncologico

Scenario

Recenti studi epidemiologici hanno riportato un'associazione significativa tra l' assunzione di IPP a lungo termine e il rischio di cancro gastrico, anche dopo l’eradicazione di Helicobacter pylori. Tuttavia, gli effetti degli IPP sullo sviluppo di condizioni pre-maligne, come la gastrite atrofica o la metaplasia intestinale, non sono completamente noti e  necessitano di studi di conferma. Intanto, gli studi sperimentali hanno dimostrato effetti di chemio-prevenzione degli IPP legati alla loro capacità di ridurre la chemio-resistenza nelle cellule di cancro gastrico modulando il microambiente, il catione del cancro e il trasduttore del segnale e l'attivazione della via di trascrizione 3 (STAT3). Gli effetti inibitori degli IPP sull'attività di STAT3 possono migliorare la resistenza ai farmaci e l'efficacia degli agenti chemioterapici convenzionali o target. Questi elementi fanno ipotizzare un ruolo degli IPP con effetti sia nella carcinogenesi che nel trattamento del cancro gastrico (1) e significativa interazione con alcuni chemioterapici (es. fluoropirimidine) nei casi di CCR (2) .

IPP e riduzione dell’acido gastrico

La soppressione della produzione di acido gastrico da parte dei IPP provoca un'ipergastrinemia. La gastrina è un potente fattore di crescita coinvolto in diversi processi fisiologici e patologici, inclusa la trasformazione neoplastica. (3)

Vista la profonda soppressione gastrica–acida indotta dagli IPP, alcune linee di ricerca hanno indagato sul possibile ruolo cancerogeno degli IPP a livello gastrico, relativamente all’iper-gastrinemia secondaria e la conseguente iperplasia indotta. Anche dopo l'eradicazione di H. pylori, l'uso a lungo termine di IPP è associato ad un rischio di cancro gastrico aumentato di due volte, orientando ad un impiego clinico che tiene in considerazione il profilo di rischio individuale, specialmente nei pazienti con anamnesi positiva per infezione da H. pylori (4).

IPP e cancro gastrico

Per poter stabilire con certezza la causalità tra uso di IPP a lungo termine e cancro gastrico mancano le informazioni da studi clinici randomizzati e pertanto è possibile orientarsi solo su evidenze basate su studi osservazionali e di coorte. I risultati prevalenti di questi studi riportato rischi relativi (HR) elevati con HR compresi tra 1,06 e 3,61 e rappresentano il corpo di conoscenza a supporto dell’associazione tra impiego di IPP ed aumentato rischio di cancro gastrico. Tuttavia, le prove di causalità sono deboli per diversi fattori di confondimento residuo non misurato e possibile. (5) Infatti la maggior parte degli studi ha confrontato i pazienti in terapia con IPP con la popolazione generale, introducendo probabilmente il confondimento per indicazione, mentre altri studi hanno introdotto pregiudizi legati al tempo in grado di alterare le conclusioni, come il bias temporale immortale e il bias della finestra temporale.

Uno studio di popolazione pubblicato su Gut (6) ha utilizzato un modello di confronto attivo in cui i pazienti appena trattati con PPI sono stati confrontati con i pazienti appena trattati con antagonisti dei recettori dell’istamina-2 (H2RA). Il comparatore attivo è stato scelto per ridurre al minimo il bias per indicazione, dato che gli H2RA sono usati per indicazioni simili agli IPP. Dopo un follow-up mediano di 5 anni, l'uso di IPP è stato associato ad un aumento del 45% del rischio di cancro gastrico rispetto all'uso di H2RA (HR 1,45, IC 95% da 1,06 a 1,98). Il numero necessario per nuocere era 2121 e 1191 rispettivamente per cinque e 10 anni dopo l'inizio del trattamento. Tutte le molecole della classe IPP erano associate a HR elevati per il cancro gastrico (HR da 1,19 a 1,48).  Lo studio è in linea coni risultati di diversi studi osservazionali precedenti. Il vantaggio del confronto con un comparatore attivo (H2RA) ha annullato un fattore di confondimento presente negli altri studi che potrebbero aver sovrastimato il rischio di IPP sull'incidenza del cancro gastrico confrontando gli utilizzatori con la popolazione generale.

Questo ampio studio di real world suggerisce che i pazienti appena trattati con IPP possono essere a maggior rischio di cancro gastrico rispetto ai pazienti appena trattati con H2RA, sebbene il rischio assoluto rimanga basso. Nonostante i benefici clinici consolidati dei IPP utilizzati secondo linee guida, questo studio evidenzia la necessità per i medici di rivalutare regolarmente la necessità del trattamento in corso, in particolare nei pazienti a cui vengono prescritti IPP a lungo termine e per i pazienti senza un'indicazione all'uso basata sull'evidenza.

IPP e cancro del colon-retto

Molti pazienti affetti da CCR possono avere una storia di utilizzo di IPP, ma i dati epidemiologici anche in questi casi non sono definitivi. Gli studi osservazionali, realizzati per valutare l'associazione dell'uso di IPP e rischio di CCR, non hanno riscontrato nessi causali significativi, salvo una debole associazione con l’uso di IPP prolungato per più di 5 anni (7) . Tuttavia, mancano prove certe sui possibili meccanismi con cui gli IPP possono influenzare il CCR. A questo aspetto si associa la carenza di studi epidemiologici e clinici che analizzano l'uso degli IPP rispetto alla sopravvivenza e al trattamento nel CCR. In una revisione sul tema, sette studi epidemiologici su un totale di nove, non era possibile evidenziare un rischio significativo per lo sviluppo di CCR in pazienti con un utilizzo attuale o pregresso di IPP.  (7)

La ricerca di base ha cercato di identificare i potenziali meccanismi antitumorali degli IPP nel CCR ponendo l’attenzione su alcuni aspetti, tra i quali: la riduzione delle molecole di segnalazione pro-infiammatoria (TNF-α, COX-2 e IL-6), l’inibizione dei fattori di stress ossidativo (NO) e ldella proteina chinasi originata dai linfociti T (TOPK). Tutti elementi a supporto di un effetto protettivo degli IPP rispetto al CCR (8,9). La revisione delle prove attualmente disponibili non consente di concludere sulla questione se gli IPP svolgano un ruolo di rischio o beneficio in relazione a CCR (6). In prospettiva, i dati della ricerca di base sull’effetto inibitorio degli IPP sulla carcinogenesi del CRC aprono a nuovi studi prospettici in grado di indagare meglio questa relazione e le eventuali implicazioni pratiche delle singole molecole rispetto al CCR.