Inibitori della pompa protonica e cancro gastrico


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E’ oggetto di discussione se gli inibitori della pompa protonica (PPIs) assunti a lungo termine siano associati o meno allo sviluppo o all’accelerazione di lesioni pre-maligne del corpo gastrico, come la gastrite atrofica e la metaplasia intestinale, in particolare nei soggetti affetti da Helicobacter pylori (HP).(1) Uno studio molto recente (2) ha evidenziato una associazione tra l'utilizzo di PPI e il cancro gastrico (CG) tra i soggetti HP infetti che avevano ricevuto la terapia eradicante l’HP.

 

Lo studio pubblicato su Gut (2) indica che l'uso a lungo termine di PPI è stato associato ad un aumento del rischio di CG, anche dopo la terapia di eradicazione di HP. Nei soggetti studiati il CG si  è presentato prevalentemente (62%) in regione non cardiale. L’analisi era basata su un database sanitario del territorio  di Hong Kong dove sono stati individuati gli adulti che avevano ricevuto una tripla terapia per eradicare l’HP a base di claritromicina tra l'anno 2003 e il 2012. Sono stati esclusi pazienti che non avevano ricevuto il trattamento e quelli diagnosticati con CG entro 12 mesi dalla terapia per l’HP o con ulcera gastrica accertata dopo trattamento. Le prescrizioni di PPI o di antagonisti del recettore 2 dell'istamina  (H2RA) iniziate entro 6 mesi prima della diagnosi di CG sono state escluse per evitare un errore sistematico di tipo protopatico.

Tra i 63397 soggetti ammissibili, 153 (0,24%) hanno sviluppato CG durante un follow-up mediano di 7,6 anni. Nessuno dei pazienti con cancro gastrico è stato trovato positivo per HP alla diagnosi, ma tutti avevano gastriti di lunga data. L'età mediana alla diagnosi del cancro era 71,4 anni e il tempo mediano dall'eradicazione da HP al CG era di 4,9 anni. L'uso di PPI è stato associato ad un aumento del rischio di CG (HR 2,44, 95% IC 1,42 a 4,20), mentre l’uso degli H2RA non lo era (HR 0,72, 95% IC 0,48 a 1,07). Il rischio è aumentato con la durata dell'uso di PPI:  HR 5.04, (95%  IC 1.23 a 20.61), 6.65, (95% IC 1.62 a 27.26) e 8.34,(95% IC 2.02 a 34.41)  rispettivamente per trattamento ≥ 1 anno, ≥2 anni e ≥3 anni. La differenza di rischio assoluto tra gli utenti dei PPI rispetto ai non utenti di PPI è stata di un eccesso di 4,29 CG (95% IC da 1,25 a 9,54) per 10.000 anni persona.

Dopo la stratificazione del sito tumorale, l'uso del PPI è stato significativamente associato solo ad un aumento del rischio di cancro gastrico a livello non cardiale (HR, 2,59; 95% IC, 1,42-4,72) ma non di carcinoma cardiale (HR 1,97; 95% IC, 0,57-6,82) ; anche se questo risultato dovrebbe essere interpretato con cautela poiché questa analisi di sottogruppo ha un numero relativamente piccolo di tumori cardiali.

L'uso più frequente di PPI è stato anche associato a un rischio maggiore di CG che aumentava progressivamente con un uso più frequente di PPI. L’ HR era  2,43 (95% IC, 1,37-4,31) per un uso settimanale inferiore al  quotidiano e aumentava a 4,55 (95% IC, 1,12-18,52) per l'uso quotidiano di PPI.

 

Un punto di  forza dello studio è il suo utilizzo di dati provenienti da un grande database basato sulla popolazione con informazioni complete sulle diagnosi successive e sulle prescrizioni di farmaci. L'uso di rigorosi criteri di esclusione, nonché l'aggiustamento del punteggio di propensione col controllo dei potenziali confondenti e la limitazione del campione ai pazienti con eradicazione dell’HP, rappresentano altri elementi di qualità dell’analisi.

I punti di debolezza vanno ricercati nella mancanza di informazioni su alcuni fattori di rischio, quali la dieta, la storia familiare e lo stato socioeconomico. Inoltre, nonostante il grande campione di più di 63.000 pazienti affetti da HP, il piccolo numero di casi di cancro gastrico non ha consentito agli autori alcuna valutazione significativa dell'effetto e del ruolo dei dosaggi di diversi PPI. Tra i fattori di confondimento è da segnalare che gli utenti di PPI possono avere maggiori probabilità di sottoporsi ad endoscopia rispetto ai non utenti di PPI, portando alla scoperta di altri tumori gastrici (bias di sorveglianza). Inoltre non sono state considerate alcune variabili demografiche  importanti  come fattori di rischio per (fumo, uso dell'alcol, obesità, dieta e storia familiare).

 

Nonostante queste limitazioni è opportuno ricordare insieme agli Autori che questo è il primo studio utile per dimostrare che i PPI a lungo termine, anche dopo la terapia di eradicazione di HP, sono ancora associati ad un aumento del rischio di cancro gastrico. Ciò è probabilmente correlato alla profonda depressione dell'acido ad opera dei PPI che peggiora la gastrite atrofica, in particolare nei pazienti con atrofia gastrica stabilizzata a seguito di infiammazione cronica indotta da H. pylori.

A cura di: Marco Cambielli  – MMG Varese